Fase Ib van L-NMMA en Pembrolizumab

Inclusiecriteria:

• Vrouw of man ≥ 18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming;
• Heeft een histologisch bevestigd gemetastaseerd melanoom dat niet eerder is behandeld of is teruggevallen na of refractair is voor ipilimumab of BRAF-remmer (indien BRAF-mutatiepositief), OF histologisch bevestigd gemetastaseerd NSCLC met een hoge geprogrammeerde death-ligand 1 (PD-L1)-expressie (tumor proportiescore [TPS] ≥50%) zonder epidermale groeifactorreceptor (EGFR) of anaplastische lymfoomkinase (ALK) genomische tumorafwijkingen of histologisch bevestigde gemetastaseerde NSCLC die PD-L1-positief is (TPS ≥1%) en progressie heeft op of na platinabevattende therapie (proefpersonen met NSCLC die EGFR/ALK-genomische afwijkingen vertonen, moeten een door de FDA goedgekeurde gerichte therapie voor deze afwijkingen hebben gekregen) OF histologisch bevestigde HNSCC die is teruggevallen na of refractair is voor platinabevattende chemotherapie, OF histologisch bevestigde cHL die is teruggevallen na drie of meer therapielijnen of is refractair voor behandeling OF histologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcine oma dat niet in aanmerking komt voor platinabevattende chemotherapie of dat is teruggevallen na of refractair is voor platinabevattende chemotherapie OF histologisch bevestigde gevorderde, PD-L1-positieve baarmoederhalskanker met ziekteprogressie tijdens of na chemotherapie die niet in aanmerking komt voor platinabevattende chemotherapie of die is teruggevallen na of ongevoelig is voor platinabevattende chemotherapie OF histologisch bevestigd recidiverend, lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (ESCC) waarvan de tumoren PD-L1 tot expressie brengen (Combined Positive Score [CPS] ≥10) , zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test, met ziekteprogressie na een of meer eerdere lijnen van systemische therapie.

OF histologisch bevestigde recidiverende, lokaal gevorderde of gemetastaseerde maagkanker, met ziekteprogressie op of na twee of meer systemische therapieën, waaronder fluoropyrimidine- en platinabevattende chemotherapie en, indien van toepassing, op HER2/neu gerichte therapie, en waarvan de tumoren geprogrammeerde death-ligand 1 (PD-L1), zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test.

OF histologisch bevestigd hepatocellulair carcinoom (HCC) die eerder met sorafenib zijn behandeld. recidiverend lokaal gevorderd of gemetastaseerd MCC die niet eerder systemische therapie hadden gekregen voor hun gevorderde ziekte OF histologisch bevestigd recidiverend, lokaal gevorderd of gemetastaseerd Merkelcelcarcinoom (MCC) die niet eerder systemische therapie hadden gekregen voor hun gevorderde ziekte OF histologisch bevestigd gevorderd niercelcarcinoom (RCC) eerstelijnsbehandeling.

OF histologisch bevestigde gemetastaseerde kleincellige longkanker (SCLC) met ziekteprogressie op of na op platina gebaseerde chemotherapie en ten minste één andere eerdere lijn van therapie.

OF histologisch bevestigd refractair primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMBCL), die teruggevallen zijn na twee of meer eerdere therapielijnen.

OF MSI-H of dMMR inoperabele of gemetastaseerde kanker die is teruggevallen na eerdere behandeling en geen bevredigende alternatieve behandelingsopties heeft.

OF volwassen patiënten met inoperabele of gemetastaseerde tumor-mutatielast-hoog (TMB-H) [≥10 mutaties/megabase (mut/Mb)] solide tumoren;

• Meetbare ziekte op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1;
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0-2;
• Levensverwachting ≥ 6 maanden;
• Adequate orgaanfunctie:

Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mm3, bloedplaatjes ≥100.000/mm3, hemoglobine ≥9 g/dl (transfusie toegestaan), serumcreatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF ≥60 ml/min voor proefpersoon met creatininespiegels > 1,5 x institutionele ULN, totaal bilirubine in serum ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 ULN, alaninetransaminase en aspartaattransaminase ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met lever metastasen, albumine >2,5 mg/dl, internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd ≤1,5 ​​x ULN, en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 ​​x ULN;

• Cardiale ejectiefractie van ≥ 45%;
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, dienen een negatieve serumzwangerschap (bèta-humaan choriongonadotrofine) te hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de proefbehandeling en mogen geen borstvoeding geven;
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de proef tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling;
• Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de proef tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling;
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg);
• Geschiedenis van hartziekte klasse III of hoger van de New York Heart Association;
• Geschiedenis van myocardinfarct, beroerte, ventriculaire aritmie of symptomatische geleidingsafwijking in de afgelopen 12 maanden;
• Geschiedenis van congenitale QT-verlenging;
• Absoluut gecorrigeerd QT-interval van >480 milliseconden in aanwezigheid van kalium >4,0 milli-equivalent/l en magnesium >1,8 mg/dl;
• momenteel deelneemt aan en onderzoekstherapie krijgt of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en studietherapie heeft gekregen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de proefbehandeling;
• Gelijktijdig gebruik van medicijnen die interageren met nitraat/nitriet;
• Gelijktijdig gebruik van aanvullende of alternatieve geneesmiddelen;
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling;
• Bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis);
• Overgevoeligheid voor L-NMMA, pembrolizumab of een van hun hulpstoffen;
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend;
• Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel;
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Heeft bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit;
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva);
• Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis;
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist;
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker;
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren;
• zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht een kind te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de prescreening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling;
• eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel;
• Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus;
• Heeft actieve hepatitis B of hepatitis C gekend;
• Binnen 30 dagen na de geplande start van de proefbehandeling een levend vaccin ontvangen;
• Het proefprotocol niet willen of kunnen naleven.