克拉霉素与阿奇霉素治疗鸟分枝杆菌复合体 (MAC) 肺部感染的比较 (CLAZI)

1. 科学原理和一般描述：

   非结核分枝杆菌 (NTM) 代表所有不属于结核分枝杆菌复合体的分枝杆菌。 这组分枝杆菌是最近发现的，并已证明具有肺部致病性。 因此，呼吸道标本中 NTM 的存在不足以确认肺部感染的诊断。 ATS/IDSA 2007 指南需要临床、放射学和微生物学标准来区分感染和定植。

   在法国分离出并导致 NTM 肺部感染的主要 NTM 是鸟分枝杆菌复合体 (MAC)。 MAC 生物体在许多环境场所都很常见，包括水、土壤和动物。 到目前为止，传播的主要假设是在淋浴期间通过气溶胶吸入 MAC。 描述了 MAC 的三种经典临床和放射学模式：纤维空洞性肺病、结节性支气管扩张病和过敏性疾病。 最后一种模式通常不需要任何抗生素。 因此，本研究将仅关注前两种模式：纤维空洞形式和结节-支气管扩张形式。

   有效治疗的局限性在于缺乏低毒且对生物体具有良好体内活性的抗微生物剂。 主要的治疗进展是引入了更新的大环内酯类药物、克拉霉素和阿奇霉素，它们在体外和临床上对 MAC 具有显着疗效。 在结构上，阿奇霉素是一种氮杂内酯。 然而，由于氮杂内酯类与大环内酯类药物非常相似，术语“大环内酯类”常用于指代阿奇霉素和克拉霉素。 由于大环内酯类是 MAC 治疗的基石，它们在单一疗法中的使用负责选择与微生物学和临床复发相关的大环内酯类 MAC 耐药菌株。 这就是为什么所有国际指南和所有专家都建议将大环内酯类药物与至少两种伴随药物（经典利福平和乙胺丁醇）一起使用。

   MAC 肺病的治疗时间长且耐受性差。 尽管进行了治疗，仍有 20-30% 的患者发生微生物学失败或早期复发。 NTM 疾病的主要失败解释之一是患者由于副作用而自发停止治疗。 即使克拉霉素在法国经常用于一线，并且是唯一一种在其产品特性摘要中注明的大环内酯类药物，但其耐受性往往较差。 成年患者通常不能耐受超过 1,000 mg/天的克拉霉素。 克拉霉素最常见的毒性是胃肠道（金属味、恶心和呕吐），它通过 P450 细胞色素与多种药物相互作用。 此外，克拉霉素会增强利福布汀的毒性，尤其是葡萄膜炎。 阿奇霉素的毒性与剂量和血清浓度有关。 由于频繁发生不良事件，包括胃肠道症状（主要是腹泻），大多数患有 MAC 肺病的成年患者不能耐受大于 300 mg/天的阿奇霉素剂量。

   主要假设是与克拉霉素相比，含阿奇霉素的方案疗效非劣效性。 此外，阿奇霉素和克拉霉素细胞内浓度的差异可能导致疗效和安全性的差异。 研究人员还提出，阿奇霉素或克拉霉素的细胞内浓度可能与治疗 6 个月时的微生物学成功相关。 如果这项研究能够证明阿奇霉素在疗效上不劣于克拉霉素，那么阿奇霉素可用于一线治疗，以提高患者的耐受性和治疗依从性。

2. 研究设计和随机化方法：

CLAZI 研究是一项多中心、对照开放标签临床试验，研究两种治疗方案，其中包含两种分子，利福平和乙胺丁醇，以及第三种随机分子，即克拉霉素或阿奇霉素。

位于法国的 41 个中心将参与。

在确认存在所有纳入标准且不存在所有排除标准后，并获得患者的自由和知情同意后，患者将被纳入并随机分配至其中一种治疗方案。 交互式网络响应系统将用于使用按中心、放射学形式（结节性支气管扩张形式和纤维空洞形式）分层的最小化算法对患者进行随机化。

三、学习待遇程序：

入组后，患者将接受如下治疗：

• 利福平 10 mg/kg 每天一次，空腹服用（体重超过 50 kg 的患者服用 600 mg，体重低于 50 kg 的患者服用 450 mg）至少饭前 30 分钟，与乙胺丁醇 15 至 20 mg/kg 联合用药每天一次和克拉霉素 1,000 mg/天，分两次服用
• 利福平 10 mg/kg 每天一次，空腹服用（体重超过 50 kg 的患者服用 600 mg，体重低于 50 kg 的患者服用 450 mg）至少饭前 30 分钟，与乙胺丁醇 15 至 20 mg/kg 联合用药每天一次和阿奇霉素 250 mg 每天一次

将不会提供治疗，因为它们是在其适应症中规定的。 它们将在药房发放。 治疗的依从性将由研究者根据依从性书评估每个时期，在治疗开始时交给患者并带来每次咨询。

4.学习程序：计划纳入期为48个月。 但是，将在 18 个月时评估包含的数量，以便在必要时请求延长包含期。 每位患者将在治疗的前 12 个月内接受随访。

将在整个治疗过程中进行监测，包括：

• 前两周每周监测肝功能测试（转氨酶、γ-GT、碱性磷酸酶、胆红素），然后在整个治疗过程中每月监测一次。 每当检测到异常时，将更频繁地重复肝功能测试。
• CBC，M1 处的凝血参数，然后仅在存在异常肝功能测试的情况下。
• 每月进行眼科检查（色觉，如果异常，则进行视野检查），如果患者报告有任何症状，则进行额外咨询。
• 根据患者的伴随治疗和任何可能的药物相互作用，对患者常用药物（例如 地高辛）由患者的临床医生自行决定。
• 开始治疗两周后的心电图
• 临床监测

将对 100 名具有阿奇霉素和克拉霉素及其主要代谢物（分别为 D 阿奇霉素和 14OH 克拉霉素）血清和单核细胞峰值浓度的患者进行巢式药代动力学研究。 事实上，细胞内浓度和微生物学成功之间可能存在相关性。 这些剂量将在 1 个月和 6 个月时完成。

头发样本中的剂量将在 M6 完成，因为它是大环内酯类药物使用的最佳反映。 事实上，血液中存在的大多数药物也会到达并停留在正在形成的头发中，在那里可以测量它们的浓度并将其解释为整体慢性暴露。

对于所有患者，将在纳入时进行基线评估，然后将在 3、6 和 12 个月时评估相同的标准，以确定临床和放射学结果。

将建议对纳入的患者进行长期随访，记录治疗结束时（12 至 18 个月）出现的任何新不良反应、任何复发以及 18、24、36 个月时的生存情况，以及任何时候可能，5年。

如果最初清除痰液的患者在接受治疗时再次转为阳性，则可能是治疗失败或再次感染。 为了区分失败和再次感染，将进行基因分型。

复发定义为在停止治疗后至少 6 个月获得的呼吸道标本中存在两个阳性培养物。

治愈由经典细菌学标准定义，即在治疗的最后 3 个月和停止治疗后 3 年内培养 2 次阴性。 如果在停止治疗后 3 年未获得标本，则临床治愈的定义将基于幸存者在 3 年时没有复发。

5. 统计方法：定量变量将以平均值±标准差或中位数[范围]表示，定性变量将以百分比表示。

要点分析：

如果两组（对照组-实验组）6个月阴痰率比例差异的双侧95%置信区间上限低于非劣效性，则为非劣效性保证金 (10%)。 将进行意向性治疗分析，然后进行符合方案分析。 如果主要终点的数据缺失超过 5%，将进行多重插补分析。 将计算非劣效性的 Farrington-Manning p 值，并且需要双侧 p 值 < 0.05 以获得统计显着性。

次要终点分析：

• 将在适当时使用 χ2 或 Fisher 精确检验比较两组之间的耐受性和安全性。
• 临床改善将与 Student 或 Wilcoxon 检验进行比较，放射学改善与 χ2 或 Fisher 精确检验进行比较。
• 将 3 个月和 12 个月的痰转化率与 χ2 或 Fisher 精确检验进行比较，并给出渐近或精确的 95% 置信区间。
• 12 个月的死亡将与 χ2 或 Fisher 精确检验进行比较，并将以图形方式显示 Kaplan-Meier 曲线。
• 阿奇霉素和克拉霉素及其代谢物的血清和单核细胞浓度将通过Student或Wilcoxon检验进行比较。
• 对于每个组，将使用逻辑回归模型评估循环单核细胞中阿奇霉素/克拉霉素细胞内浓度与 6 个月时微生物学成功之间的关联。
• 对于每个组，将使用逻辑回归模型评估循环单核细胞中阿奇霉素/克拉霉素细胞内浓度与治疗耐受性之间的关联。
• MAC 物种（鸟、细胞内和嵌合体）与 6 个月转化率之间的关联将通过逻辑回归模型进行评估，并通过治疗组进行调整。

考虑到对次要终点的大量分析，降压 Bonferonni 程序将用于控制 I 类错误率。

将使用 SAS® 9.4 版（SAS Institute, Cary, NC）进行统计分析。