MAC(Mycobacterium Avium Complex) 폐 감염 치료에서 CLArithromycin과 AZIthromycin 비교 (CLAZI)

1. 과학적 근거 및 일반적인 설명:

   비결핵 마이코박테리아(NTM)는 마이코박테리움 투베르쿨로시스 복합체에 속하지 않는 모든 마이코박테리아를 나타냅니다. 이 마이코박테리아 그룹은 최근에 발견되었으며 폐 병원성을 입증했습니다. 따라서 호흡기 표본에 NTM이 존재하는 것은 폐 감염 진단을 확인하기에 충분하지 않습니다. ATS/IDSA 2007 가이드라인은 감염과 집락화를 구분하기 위해 임상적, 방사선학적 및 미생물학적 기준을 요구합니다.

   프랑스에서 분리되고 NTM 폐 감염의 원인이 되는 주요 NTM은 Mycobacterium avium complex(MAC)입니다. MAC 유기체는 물, 토양 및 동물을 포함한 많은 환경 사이트에서 일반적입니다. 지금까지 전파에 대한 주요 가설은 샤워 중 에어로졸을 통한 MAC 흡입입니다. MAC에 대한 3가지 고전적인 임상 및 방사선학적 패턴: 섬유강 폐질환, 결절성 기관지확장성 질환 및 과민성 질환이 설명되어 있습니다. 이 마지막 패턴은 일반적으로 항생제가 필요하지 않습니다. 따라서 이 연구는 섬유강 형태와 결절-기관지확장성 형태의 두 가지 첫 번째 패턴에만 초점을 맞출 것입니다.

   효과적인 치료의 한계는 독성이 낮고 유기체에 대한 생체 내 활성이 좋은 항균제가 없다는 것입니다. 주요 치료적 진보는 MAC에 대한 시험관 내 및 임상 활성이 상당한 새로운 마크로라이드, 클라리스로마이신 및 아지스로마이신의 도입입니다. 구조적으로 아지스로마이신은 아잘라이드입니다. 그러나 아잘라이드와 마크로라이드의 유사성 때문에 "마크로라이드"라는 용어는 종종 아지트로마이신 및 클라리트로마이신을 지칭하는 데 사용됩니다. 마크로라이드는 MAC 치료의 초석이기 때문에 단일 요법에서의 사용은 미생물학적 및 임상적 재발과 관련된 마크로라이드 MAC 내성 균주의 선택을 담당합니다. 이것이 바로 모든 국제 가이드라인과 모든 전문가가 적어도 두 가지 동반 약물(일반적으로 리팜피신 및 에탐부톨)과 마크로라이드의 사용을 권장하는 이유입니다.

   MAC 폐 질환의 치료는 오래 걸리고 내약성이 좋지 않습니다. 치료에도 불구하고 미생물학적 부전 또는 조기 재발이 환자의 20-30%에서 발생합니다. NTM 질병의 주요 실패 설명 중 하나는 부작용으로 인해 환자가 자발적으로 치료를 중단하는 것입니다. clarithromycin이 프랑스에서 1차 라인으로 자주 사용되고 제품 특성 요약에 표시된 유일한 macrolide인 경우에도 내약성이 좋지 않은 경우가 많습니다. 성인 환자는 일반적으로 1,000mg/일 이상의 클래리스로마이신을 견딜 수 없습니다. 클라리토마이신에서 볼 수 있는 가장 흔한 독성은 위장(금속 맛, 메스꺼움 및 구토)이며 P450 시토크롬을 통해 수많은 약물과 상호 작용합니다. 또한, clarithromycin은 rifabutin 독성, 특히 포도막염을 강화합니다. 아지스로마이신 독성은 용량 및 혈청 수준과 관련이 있습니다. MAC 폐 질환이 있는 대부분의 성인 환자는 위장관 증상(주로 설사)을 포함한 빈번한 부작용 때문에 300mg/일 이상의 아지스로마이신 용량을 견디지 못합니다.

   주요 가설은 clarithromycin과 비교하여 요법 효능을 포함하는 azithromycin의 비열등성입니다. 또한 아지스로마이신과 클래리스로마이신의 세포내 농도의 차이는 효능과 안전성의 차이를 초래할 수 있습니다. 연구자들은 또한 아지스로마이신 또는 클라리스로마이신의 세포내 농도가 치료 6개월에서 미생물학적 성공과 상관관계가 있을 수 있다고 제안합니다. 이 연구에서 azithromycin이 clarithromycin보다 효능 면에서 열등하지 않다는 것을 입증할 수 있다면 환자의 내성과 치료 순응도를 개선하기 위해 azithromycin을 1차 치료에 사용할 수 있습니다.

2. 연구 설계 및 무작위화 방법:

CLAZI 연구는 세 번째 무작위 분자인 클라리스로마이신 또는 아지스로마이신과 함께 리팜핀과 에탐부톨이라는 두 가지 분자를 포함하는 두 가지 치료 요법을 연구하는 다기관 통제 공개 임상 시험입니다.

프랑스에 위치한 41개 센터가 참가합니다.

모든 포함 기준의 존재 및 모든 제외 기준의 부재를 확인한 후, 그리고 환자의 무료 사전 동의를 얻은 후, 환자는 치료 요법 중 하나에 포함되고 무작위 배정됩니다. 대화형 웹 응답 시스템은 센터, 방사선학적 형태(결절성 기관지확장성 형태 및 섬유강 형태)에 계층화된 최소화 알고리즘을 사용하여 환자를 무작위화하는 데 사용됩니다.

3. 연구 치료 절차:

포함 후 환자는 다음과 같은 치료를 받게 됩니다.

• 리팜핀 10mg/kg 1일 1회 공복(50kg 이상 600mg, 50kg 미만 450mg) 식전 최소 30분, 에탐부톨 15~20mg/kg과 병용 1일 1회 및 clarithromycin 1,000mg/일 2회 분할 투여
• 리팜핀 10mg/kg 1일 1회 공복(50kg 이상 600mg, 50kg 미만 450mg) 식전 최소 30분, 에탐부톨 15~20mg/kg과 병용 1일 1회 및 azithromycin 250 mg 1일 1회

치료는 적응증에 처방되어 있기 때문에 제공되지 않습니다. 진료소에서 발급됩니다. 치료 순응도는 치료 시작 시 환자에게 제공된 순응도 책자에서 조사관이 각 기간 동안 평가하고 각 상담을 가져옵니다.

4. 연구 절차: 계획된 포함 기간은 48개월입니다. 다만, 필요한 경우 포함 기간 연장을 요청하기 위해 포함 횟수를 18개월에 평가합니다. 각 환자는 처음 12개월 동안 치료를 받게 됩니다.

모니터링은 치료 전반에 걸쳐 수행되며 다음을 포함합니다.

• 처음 2주 동안 매주 간 기능 검사(아미나제 전이효소, 감마 GT, 알칼리성 포스파타제, 빌리루빈)를 모니터링한 다음 치료 기간 동안 매달 모니터링합니다. 간 기능 검사는 이상이 감지될 때마다 더 자주 반복됩니다.
• CBC, M1에서의 응고 매개변수, 그리고 비정상 간 기능 검사가 있는 경우에만.
• 매월 안과 검사(색각 이상 및 비정상인 경우 시야 검사) 및 환자가 증상을 보고하는 경우 추가 상담.
• 환자의 병용 치료 및 가능한 약물 상호 작용에 따라 환자의 일반적인 약물에 대한 약리학적 분석(예: 디곡신)은 환자의 임상의의 재량에 맡깁니다.
• 치료 시작 2주 후 심전도
• 임상 감시

내포된 약동학 연구는 아지스로마이신 및 클라리스로마이신 및 이들의 주요 대사물질(각각 D 아지스로마이신 및 14OH 클라리스로마이신)의 최고 혈청 및 단핵 세포 농도를 갖는 100명의 환자에 대해 수행될 것입니다. 실제로, 세포내 농도와 미생물학적 성공 사이에는 상관관계가 존재할 수 있습니다. 이 복용량은 1 및 6 개월에 수행됩니다.

모발 샘플의 용량은 마크로라이드 사용을 가장 잘 반영하는 M6에서 수행됩니다. 실제로, 혈류에 존재하는 대부분의 약물은 또한 형성되는 모발에 도달하여 머물며 농도를 측정하고 전반적인 만성 노출로 해석할 수 있습니다.

모든 환자에 대해 기본 평가가 포함 시 수행되고 임상 및 방사선학적 결과를 결정하기 위해 동일한 기준이 3, 6 및 12개월에 평가됩니다.

포함된 환자에 대한 장기 추적 조사가 제안되며, 치료 종료 시점(12~18개월 사이)에 나타나는 새로운 부작용, 모든 재발 및 18, 24, 36개월 및 언제라도 생존을 기록합니다. 가능, 5년.

환자가 처음에 가래를 씻었다가 치료 중 다시 양성으로 나오면 치료 실패 또는 재감염일 수 있습니다. 실패와 재감염을 구별하기 위해 유전자형 분석을 수행합니다.

재발은 치료 중단 후 최소 6개월 후에 얻은 호흡기 검체에서 2개의 양성 배양이 존재하는 것으로 정의됩니다.

치료는 고전적인 세균학적 기준, 즉 치료 마지막 3개월 동안 및 치료 중단 후 3년 동안 2회의 음성 배양으로 정의됩니다. 치료 중단 후 3년이 지나도 검체를 채취하지 못하는 경우, 임상 완치의 정의는 생존자에서 3년 동안 재발이 없는 것을 기준으로 합니다.

5. 통계적 방법: 정량적 변수는 평균±표준편차 또는 중앙값[범위]으로 표시되고 정성적 변수는 백분율로 표시됩니다.

기본 사항 분석:

두 그룹(대조군-실험군) 간의 6개월 음성 가래 비율 차이의 양측 95% 신뢰구간 상한이 비열등성보다 낮은 경우 비열등성이 확립됩니다. 마진(10%). Intention-to-treat 분석이 수행된 후 프로토콜별 분석이 수행됩니다. 1차 평가변수에 대한 데이터가 5% 이상 누락된 경우 다중 대치 분석이 수행됩니다. 비열등성에 대한 Farrington-Manning p-값이 계산되고 통계적 유의성을 위해 양면 p-값 < 0.05가 필요합니다.

2차 종점 분석:

• 허용 오차 및 안전성은 적절하게 χ2 또는 Fisher 정확 테스트를 사용하여 두 아암 사이에서 비교됩니다.
• 임상적 개선은 스튜던트 또는 윌콕슨 테스트와 비교하고 방사선학적 개선은 χ2 또는 피셔 정확 테스트와 비교합니다.
• 3개월 및 12개월 객담 전환율은 적절하게 χ2 또는 Fisher 정확 테스트와 비교되고 점근적 또는 정확한 95% 신뢰 구간이 제공됩니다.
• 12개월 사망은 χ2 또는 Fisher exact test와 비교되고 Kaplan-Meier 곡선이 그래픽으로 표시됩니다.
• azithromycin과 clarithromycin 및 그 대사체의 혈청 및 단핵 세포 농도를 Student 또는 Wilcoxon test와 비교합니다.
• 각각의 팔에 대해, 순환 단핵 세포에서의 아지스로마이신/클라리스로마이신 세포내 농도와 6개월에서의 미생물학적 성공 사이의 연관성을 로지스틱 회귀 모델로 평가할 것이다.
• 각각의 팔에 대해, 순환 단핵 세포에서의 아지스로마이신/클라리스로마이신 세포내 농도와 치료의 내약성 사이의 연관성은 로지스틱 회귀 모델로 평가될 것이다.
• MAC 종(조류, 세포내 및 키메라)과 6개월 전환 사이의 연관성은 치료군에 의해 조정된 로지스틱 회귀 모델로 평가될 것입니다.

2차 종료점에 대한 상당한 수의 분석이 주어지면 단계별 Bonferonni 절차를 사용하여 제1종 오류율을 제어합니다.

통계 분석은 SAS® 버전 9.4(SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 수행됩니다.