CLArithromycin kontra AZITromycin vid behandling av Mycobacterium Avium Complex (MAC) lunginfektioner (CLAZI)

1. Vetenskaplig motivering och allmän beskrivning:

   Icke-tuberkulösa mykobakterier (NTM) representerar alla mykobakterier som inte tillhör Mycobacterium tuberculosis-komplexet. Denna grupp av mykobakterier upptäcktes nyligen och har visat lungpatogenicitet. Förekomsten av en NTM i ett andningsprov är därför inte tillräckligt för att bekräfta diagnosen en lunginfektion. ATS/IDSA 2007 riktlinjer kräver kliniska, radiologiska och mikrobiologiska kriterier för att skilja infektion från kolonisering.

   Den huvudsakliga NTM som är isolerad och ansvarig för NTM-lunginfektioner i Frankrike är Mycobacterium avium-komplex (MAC). MAC-organismer är vanliga i många miljöer, inklusive vatten, jord och djur. Fram till nu är huvudhypotesen för överföring inandning av MAC via aerosol under duschen. Tre klassiska kliniska och radiologiska mönster beskrivs för MAC: den fibrokavitära lungsjukdomen, den nodulära bronkiektatiska sjukdomen och överkänslighetssjukdomen. Det sista mönstret behöver klassiskt inte några antibiotika. Så denna studie kommer endast att fokusera på de två första mönstren: fibrokavitär form och nodulär-bronkiektatisk form.

   Begränsningarna för effektiv terapi var frånvaron av antimikrobiella medel med låg toxicitet och god in vivo-aktivitet mot organismen. Det stora terapeutiska framstegen är introduktionen av de nyare makroliderna, klaritromycin och azitromycin, som har betydande effekt in vitro och klinisk aktivitet mot MAC. Strukturellt är azitromycin en azalid. Men på grund av den nära likheten mellan azalider och makrolider, används termen "makrolid" ofta för att hänvisa till azitromycin och klaritromycin. Eftersom makrolider är hörnstenen i MAC-behandling, är deras användning i monoterapi ansvarig för urvalet av makrolider MAC-resistenta stammar som är associerade med mikrobiologiska och kliniska återfall. Detta är anledningen till att alla internationella riktlinjer och alla experter rekommenderade användningen av makrolider med minst två kompletterande läkemedel, klassiskt rifampicin och etambutol.

   Behandlingen av MAC-lungsjukdom är lång och tolereras inte väl. Trots behandling inträffar mikrobiologisk svikt eller tidigt återfall hos 20-30 % av patienterna. En av de främsta misslyckandeförklaringarna vid NTM-sjukdom är patientens spontana behandlingsstopp på grund av biverkningar. Även om klaritromycin ofta används i första hand i Frankrike och är den enda makroliden med indikation i produktresumén, är dess tolerans ofta dålig. Vuxna patienter kan i allmänhet inte tolerera klaritromycin med mer än 1 000 mg/dag. De vanligaste toxiciteterna som ses med klaritomycin är gastrointestinala (metallisk smak, illamående och kräkningar) och det interagerar med många läkemedel via P450 cytokrom. Dessutom ökar klaritromycin rifabutins toxicitet, särskilt uveit. Azitromycintoxicitet är dos- och serumrelaterad. De flesta vuxna patienter med MAC-lungsjukdom tolererar inte azitromycindoser på mer än 300 mg/dag på grund av frekventa biverkningar, inklusive gastrointestinala symtom (främst diarré).

   Huvudhypotesen är non-inferiority av azitromycin-innehållande behandlingseffekt jämfört med klaritromycin. Dessutom kan skillnader i intracellulär koncentration av azitromycin och klaritromycin resultera i skillnader i effektivitet och säkerhet. Utredarna föreslår också att intracellulär koncentration av azitromycin eller klaritromycin kan korreleras med mikrobiologisk framgång efter 6 månaders behandling. Om denna studie kunde visa att azitromycin inte är sämre än klaritromycin vad gäller effekt, skulle azitromycin kunna användas i första hand för att förbättra patienttoleransen och följsamheten till behandlingen.

2. Studiedesign och randomiseringsmetod:

CLAZI-studien är en multicenter, kontrollerad öppen klinisk studie som studerar två behandlingsregimer innehållande två molekyler, rifampin och etambutol, i kombination med en tredje randomiserad molekyl, antingen klaritromycin eller azitromycin.

41 center i Frankrike kommer att delta.

Efter att ha bekräftat närvaron av alla inklusionskriterier och frånvaron av alla uteslutningskriterier, och efter att ha erhållit patientens fria och informerade samtycke, kommer patienten att inkluderas och randomiseras till en av behandlingsregimerna. Ett interaktivt webbsvarssystem kommer att användas för att randomisera patienter med hjälp av en minimeringsalgoritm stratifierad på centrum, radiologisk form (nodulär bronkiektatisk form och fibrokavitär form).

3. Studera behandlingsprocedur:

Efter inkluderingen kommer patienterna att få behandlingen enligt följande:

• Rifampin 10 mg/kg en gång dagligen på fastande mage (600 mg för patienter som väger mer än 50 kg, 450 mg för patienter som väger mindre än 50 kg) minst 30 minuter före måltid, i kombination med etambutol 15 till 20 mg/kg en gång dagligen och klaritromycin 1 000 mg/dag i två uppdelade doser
• Rifampin 10 mg/kg en gång dagligen på fastande mage (600 mg för patienter som väger mer än 50 kg, 450 mg för patienter som väger mindre än 50 kg) minst 30 minuter före måltid, i kombination med etambutol 15 till 20 mg/kg en gång dagligen och azitromycin 250 mg en gång dagligen

Behandlingar kommer inte att ges eftersom de är ordinerade i sin indikation. De kommer att utfärdas i dispensären. Behandlingens överensstämmelse kommer att utvärderas för varje period av utredaren, från följsamhetsboken, som ges till patienten i början av behandlingen och ta med varje konsultation.

4. Studieförfaranden: Den planerade inklusionsperioden är 48 månader. Antalet inkluderingar kommer dock att utvärderas efter 18 månader för att begära förlängning av inkluderingsperioden, om det behövs. Varje patient kommer att följas under de första 12 månaderna av behandlingen.

Övervakning kommer att utföras under hela behandlingen, innefattande:

• Övervakning av leverfunktionstester (transaminaser, gamma GT, alkaliskt fosfatas, bilirubin) varje vecka under de första två veckorna, sedan varje månad under hela behandlingen. Leverfunktionstester kommer att upprepas oftare när en abnormitet upptäcks.
• CBC, koaguleringsparametrar vid M1 då endast i närvaro av onormala leverfunktionstester.
• Månatlig oftalmologisk undersökning (färgseende och vid onormal synfältsundersökning) samt ytterligare konsultation om patienten rapporterar några symtom.
• Beroende på patientens samtidiga behandling och eventuella läkemedelsinteraktioner kan farmakologiska analyser av patientens vanliga mediciner (t.ex. digoxin) lämnas till patientens läkare.
• Elektrokardiogram två veckor efter påbörjad behandling
• Klinisk övervakning

En kapslad farmakokinetisk studie kommer att göras på 100 patienter med maximal serum- och mononukleära cellkoncentration av azitromycin och klaritromycin och deras huvudmetaboliter (D-azitromycin respektive 14OH-klaritromycin). I själva verket kan en korrelation existera mellan intracellulär koncentration och mikrobiologisk framgång. Dessa doser kommer att göras vid 1 och 6 månader.

Doseringar i hårprover kommer att göras vid M6, eftersom det är den bästa återspeglar användningen av makrolider. Faktum är att de flesta läkemedel som finns i blodomloppet når och stannar även i det bildade håret där deras koncentrationer kan mätas och tolkas som en övergripande kronisk exponering.

För alla patienter kommer en baslinjebedömning att utföras vid inkludering och samma kriterier kommer sedan att bedömas efter 3, 6 och 12 månader för att fastställa det kliniska och radiologiska resultatet.

Långtidsuppföljning av de inkluderade patienterna kommer att föreslås, med registrering av alla nya biverkningar som dyker upp i slutet av behandlingen (mellan 12 och 18 månader), eventuella skov och överlevnad vid 18, 24, 36 månader och, närhelst möjligt, 5 år.

Om en patient som initialt rensar sputum, men sedan blir positiv igen medan den fortfarande är i behandling, kan vara ett misslyckande av behandlingen eller en återinfektion. För att skilja mellan misslyckande och återinfektion kommer genotypning att utföras.

Återfall definieras av närvaron av två positiva kulturer på andningsprover som tagits minst 6 månader efter avslutad behandling.

Botning definieras av klassiska bakteriologiska kriterier, dvs 2 negativa kulturer under de sista 3 månaderna av behandlingen och 3 år efter avslutad behandling. När prover inte erhålls 3 år efter avslutad behandling, kommer definitionen av klinisk bot att baseras på frånvaron av återfall vid 3 år hos överlevande.

5. Statistiska metoder: Kvantitativa variabler kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse eller median [intervall] och kvalitativa variabler i procent.

Analys av den primära punkten:

Icke-underlägsenhet kommer att fastställas om den övre gränsen för det dubbelsidiga 95-procentiga konfidensintervallet för skillnaden i andelen 6-månaders negativ sputumfrekvens mellan de två grupperna (Kontrollarm - Experimentell arm) är lägre än icke-underlägsenhet marginal (10%). Intention-to-treat-analys kommer att utföras följt av en analys per protokoll. En multipel imputationsanalys kommer att utföras om mer än 5 % av data saknas för den primära endpointen. Farrington-Mannings p-värde för non-inferioritet kommer att beräknas och ett tvåsidigt p-värde < 0,05 kommer att krävas för statistisk signifikans.

Analyser av sekundära endpoints:

• Toleransen och säkerheten kommer att jämföras mellan de två armarna med ett χ2- eller Fisher-exakt test efter behov.
• Klinisk förbättring kommer att jämföras med Student eller Wilcoxon test och radiologisk förbättring med χ2 eller Fisher exakt test.
• Omvandlingsfrekvensen för 3 och 12 månader sputum kommer att jämföras med ett χ2 eller Fisher-exakt test som är lämpligt och asymptotiska eller exakta 95 % konfidensintervall kommer att ges.
• 12-månaders död kommer att jämföras med χ2 eller Fishers exakta test och Kaplan-Meier-kurvor kommer att visas grafiskt.
• Serum och mononukleära cellers koncentration av azitromycin och klaritromycin och deras metaboliter kommer att jämföras med Student eller Wilcoxon test.
• För varje arm kommer sambandet mellan azitromycin/klaritromycin intracellulär koncentration i cirkulerande mononukleära celler och mikrobiologisk framgång efter 6 månader att bedömas med en logistisk regressionsmodell.
• För varje arm kommer sambandet mellan azitromycin/klaritromycin intracellulär koncentration i cirkulerande mononukleära celler och tolerabilitet av behandling att bedömas med en logistisk regressionsmodell.
• Samband mellan MAC-arter (avium, intracellulare och chimaera) och 6-månaders konvertering kommer att bedömas med en logistisk regressionsmodell med justering av behandlingsarmen.

Med tanke på det stora antalet analyser för sekundära endpoints kommer Bonferonni-proceduren att användas för att kontrollera typ I-felfrekvensen.

Statistisk analys kommer att utföras med SAS® version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).