CLAritromycine versus AZIthromycine bij de behandeling van Mycobacterium Avium Complex (MAC) longinfecties (CLAZI)

1. Wetenschappelijke grondgedachte en algemene beschrijving:

   Niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) vertegenwoordigen alle mycobacteriën die niet tot het Mycobacterium tuberculosis-complex behoren. Deze groep mycobacteriën is onlangs ontdekt en heeft longpathogeniteit aangetoond. De aanwezigheid van een NTM in een respiratoir monster is daarom niet voldoende om de diagnose van een longinfectie te bevestigen. De ATS/IDSA 2007-richtlijnen vereisen klinische, radiologische en microbiologische criteria om infectie van kolonisatie te onderscheiden.

   De belangrijkste NTM-geïsoleerde en verantwoordelijke van NTM-longinfecties in Frankrijk is Mycobacterium avium-complex (MAC). MAC-organismen komen veel voor in veel milieugebieden, waaronder water, bodem en bij dieren. Tot nu toe is de belangrijkste hypothese voor overdracht het inademen van MAC via een aerosol tijdens het douchen. Drie klassieke klinische en radiologische patronen worden beschreven voor MAC: de fibrocavitaire longziekte, de nodulaire bronchiëctatische ziekte en de overgevoeligheidsziekte. Dit laatste patroon heeft klassiek geen antibiotica nodig. Deze studie zal zich dus alleen richten op de twee eerste patronen: fibrocavitaire vorm en nodulair-bronchiëctatische vorm.

   De beperkingen voor effectieve therapie waren de afwezigheid van antimicrobiële middelen met lage toxiciteit en goede in vivo activiteit tegen het organisme. De belangrijkste therapeutische vooruitgang is de introductie van de nieuwere macroliden, claritromycine en azithromycine, die in vitro een aanzienlijke werkzaamheid en klinische activiteit tegen MAC hebben. Structureel is azithromycine een azalide. Vanwege de grote gelijkenis van azaliden met macroliden, wordt de term "macrolide" echter vaak gebruikt om te verwijzen naar azitromycine en claritromycine. Aangezien macroliden de hoeksteen vormen van MAC-behandeling, is hun gebruik in monotherapie verantwoordelijk voor de selectie van macroliden MAC-resistente stammen die geassocieerd zijn met microbiologische en klinische terugval. Dit is de reden waarom alle internationale richtlijnen en alle experts het gebruik van macroliden met ten minste twee begeleidende geneesmiddelen, klassiek rifampicine en ethambutol, hebben aanbevolen.

   De behandeling van MAC-longziekte is lang en wordt niet goed verdragen. Ondanks behandeling treedt microbiologisch falen of vroege terugval op bij 20-30% van de patiënten. Een van de belangrijkste verklaringen voor falen bij de ziekte van NTM is de spontane stopzetting van de behandeling door de patiënt vanwege bijwerkingen. Ook al wordt claritromycine in Frankrijk vaak in de eerste lijn gebruikt en is het de enige macrolide met een indicatie in de samenvatting van de productkenmerken, de tolerantie ervan is vaak slecht. Volwassen patiënten kunnen over het algemeen niet meer dan 1.000 mg/dag claritromycine verdragen. De meest voorkomende toxiciteiten die met claritomycine worden gezien, zijn gastro-intestinaal (metaalachtige smaak, misselijkheid en braken) en het interageert met tal van geneesmiddelen via P450-cytochroom. Bovendien versterkt claritromycine de toxiciteit van rifabutine, met name uveïtis. De toxiciteit van azitromycine is dosis- en serumspiegelgerelateerd. De meeste volwassen patiënten met MAC-longziekte tolereren geen doses azitromycine van meer dan 300 mg/dag vanwege frequente bijwerkingen, waaronder gastro-intestinale symptomen (voornamelijk diarree).

   De belangrijkste hypothese is de non-inferioriteit van de werkzaamheid van azitromycine-bevattende regimes in vergelijking met claritromycine. Bovendien kunnen verschillen in intracellulaire concentratie van azitromycine en claritromycine resulteren in verschillen in werkzaamheid en veiligheid. De onderzoekers suggereren ook dat de intracellulaire concentratie van azitromycine of claritromycine gecorreleerd kan zijn met microbiologisch succes na 6 maanden behandeling. Als deze studie zou kunnen aantonen dat azitromycine niet inferieur is aan claritromycine wat betreft werkzaamheid, zou azitromycine in de eerste lijn kunnen worden gebruikt om de tolerantie van de patiënt en de therapietrouw te verbeteren.

2. Onderzoeksopzet en randomisatiemethode:

De CLAZI-studie is een multicentrische, gecontroleerde open-label klinische studie die twee behandelingsregimes bestudeert die twee moleculen bevatten, rifampicine en ethambutol, in combinatie met een derde gerandomiseerde molecule, ofwel claritromycine of azithromycine.

41 centra in Frankrijk zullen deelnemen.

Na bevestiging van de aanwezigheid van alle inclusiecriteria en de afwezigheid van alle exclusiecriteria, en na verkregen vrije en geïnformeerde toestemming van de patiënt, zal de patiënt worden geïncludeerd en gerandomiseerd naar een van de behandelingsregimes. Er zal een interactief webresponssysteem worden gebruikt om patiënten te randomiseren met behulp van een minimalisatie-algoritme, gestratificeerd op centrale, radiologische vorm (nodulaire bronchiëctatische vorm en fibrocavitaire vorm).

3. Werkwijze studiebehandeling:

Na opname krijgen de patiënten de volgende behandeling:

• Rifampicine 10 mg/kg eenmaal daags op een lege maag (600 mg voor patiënten die meer dan 50 kg wegen, 450 mg voor patiënten die minder dan 50 kg wegen) minstens 30 minuten voor een maaltijd, in combinatie met ethambutol 15 tot 20 mg/kg eenmaal daags en claritromycine 1.000 mg/dag verdeeld over twee doses
• Rifampicine 10 mg/kg eenmaal daags op een lege maag (600 mg voor patiënten die meer dan 50 kg wegen, 450 mg voor patiënten die minder dan 50 kg wegen) minstens 30 minuten voor een maaltijd, in combinatie met ethambutol 15 tot 20 mg/kg eenmaal daags en azitromycine 250 mg eenmaal daags

Behandelingen worden niet gegeven omdat ze zijn voorgeschreven in hun indicatie. Deze worden uitgereikt in de apotheek. De therapietrouw zal voor elke periode door de onderzoeker worden beoordeeld aan de hand van het therapietrouwboek dat aan de patiënt aan het begin van de behandeling wordt gegeven en bij elk consult.

4. Studieprocedures: De geplande inclusieperiode is 48 maanden. Het aantal opnames wordt echter na 18 maanden geëvalueerd om indien nodig verlenging van de opnameperiode aan te vragen. Elke patiënt wordt gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling gevolgd.

Monitoring zal gedurende de hele behandeling worden uitgevoerd, bestaande uit:

• Monitoring van leverfunctietesten (transaminasen, gamma-GT, alkalische fosfatase, bilirubine) wekelijks gedurende de eerste twee weken, daarna maandelijks gedurende de hele behandeling. Leverfunctietesten zullen vaker worden herhaald wanneer een afwijking wordt ontdekt.
• CBC, stollingsparameters bij M1 dan alleen bij aanwezigheid van afwijkende leverfunctietesten.
• Maandelijks oogheelkundig onderzoek (kleurenzien en bij afwijkend gezichtsveldonderzoek) en aanvullend consult bij klachten.
• Afhankelijk van de gelijktijdige behandeling van de patiënt en mogelijke geneesmiddelinteracties, kunnen farmacologische testen van de gebruikelijke medicatie van de patiënt (bijv. digoxine) overgelaten aan het oordeel van de arts van de patiënt.
• Elektrocardiogram twee weken na aanvang van de behandeling
• Klinische bewaking

Er zal een geneste farmacokinetische studie worden uitgevoerd bij 100 patiënten met piekconcentraties in serum en mononucleaire cellen van azitromycine en claritromycine en hun belangrijkste metabolieten (respectievelijk D-azithromycine en 14OH-claritromycine). Er zou inderdaad een correlatie kunnen bestaan ​​tussen intracellulaire concentratie en microbiologisch succes. Deze doseringen worden gedaan op 1 en 6 maanden.

Doseringen in haarmonsters zullen worden gedaan bij M6, omdat dit de beste weerspiegeling is van het gebruik van macroliden. Inderdaad, de meeste medicijnen die in de bloedbaan aanwezig zijn, bereiken en blijven ook in het vormende haar waar hun concentraties kunnen worden gemeten en geïnterpreteerd als een algehele chronische blootstelling.

Voor alle patiënten zal bij inclusie een nulmeting worden uitgevoerd en dezelfde criteria zullen vervolgens na 3, 6 en 12 maanden worden beoordeeld om de klinische en radiologische uitkomst te bepalen.

Langdurige follow-up van de geïncludeerde patiënten zal worden voorgesteld, met registratie van eventuele nieuwe bijwerkingen die opduiken aan het einde van de behandeling (tussen 12 en 18 maanden), eventuele recidieven en overleving na 18, 24, 36 maanden en, wanneer mogelijk, 5 jaar.

Als een patiënt die in eerste instantie sputum opruimt, maar vervolgens weer positief wordt terwijl hij nog steeds in therapie is, kan dit een mislukking van de behandeling of een herinfectie zijn. Om onderscheid te maken tussen falen en herinfectie, zal genotypering worden uitgevoerd.

Terugval wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van twee positieve kweken op respiratoire monsters die ten minste 6 maanden na stopzetting van de behandeling zijn verkregen.

Genezing wordt bepaald door klassieke bacteriologische criteria, d.w.z. 2 negatieve kweken gedurende de laatste 3 maanden van de behandeling en 3 jaar na het stoppen van de behandeling. Als er 3 jaar na het stoppen van de behandeling geen monsters zijn verkregen, zal de definitie van klinische genezing gebaseerd zijn op de afwezigheid van terugval na 3 jaar bij overlevenden.

5. Statistische methoden: Kwantitatieve variabelen worden gepresenteerd als het gemiddelde ± standaarddeviatie of de mediaan [spreiding] en kwalitatieve variabelen als percentage.

Analyse van het primaire punt:

Non-inferioriteit zal worden vastgesteld als de bovengrens van het tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval van het verschil in het percentage negatieve sputumfrequentie na 6 maanden tussen de twee groepen (controlearm - experimentele arm) lager is dan de non-inferioriteit marge (10%). Intention-to-treat-analyse zal worden uitgevoerd, gevolgd door een analyse per protocol. Een meervoudige imputatieanalyse zal worden uitgevoerd als meer dan 5% van de gegevens voor het primaire eindpunt ontbreken. Farrington-Manning p-waarde voor non-inferioriteit wordt berekend en een tweezijdige p-waarde < 0,05 is vereist voor statistische significantie.

Analyses van secundaire eindpunten:

• De tolerantie en veiligheid zullen tussen de twee armen worden vergeleken met een χ2- of Fisher exact-test, naargelang het geval.
• Klinische verbetering zal worden vergeleken met Student of Wilcoxon-test en radiologische verbetering met χ2 of Fisher exact-test.
• De sputumconversieratio na 3 en 12 maanden zal worden vergeleken met een χ2- of Fisher exact-test, naargelang het geval, en er zullen asymptotische of exacte 95%-betrouwbaarheidsintervallen worden gegeven.
• Overlijden na 12 maanden wordt vergeleken met χ2 of Fisher exact-test en Kaplan-Meier-curven worden grafisch weergegeven.
• Serum- en mononucleaire cellenconcentraties van azithromycine en claritromycine en hun metabolieten zullen worden vergeleken met de Student- of Wilcoxon-test.
• Voor elke arm zal de associatie tussen azitromycine/claritromycine intracellulaire concentratie in circulerende mononucleaire cellen en microbiologisch succes na 6 maanden worden beoordeeld met een logistisch regressiemodel.
• Voor elke arm zal het verband tussen de intracellulaire concentratie van azitromycine/claritromycine in circulerende mononucleaire cellen en de verdraagbaarheid van de behandeling worden beoordeeld met een logistisch regressiemodel.
• Associatie tussen MAC-soorten (avium, intracellulare en chimaera) en conversie na 6 maanden zal worden beoordeeld met een logistisch regressiemodel met aanpassing door de behandelingsarm.

Gezien het aanzienlijke aantal analyses voor secundaire eindpunten, zal de step-down Bonferonni-procedure worden gebruikt om het type I-foutpercentage te beheersen.

Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SAS® versie 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).