CLAritromysiini vs. AZITromysiini Mycobacterium Avium Complex (MAC) -keuhkoinfektioiden hoidossa (CLAZI)

1. Tieteellinen perustelu ja yleinen kuvaus:

   Ei-tuberkuloosit mykobakteerit (NTM) edustavat kaikkia mykobakteereja, jotka eivät kuulu Mycobacterium tuberculosis -kompleksiin. Tämä mykobakteeriryhmä löydettiin äskettäin, ja se on osoittanut patogeenisuutta keuhkoihin. NTM:n läsnäolo hengityselinten näytteessä ei siis riitä vahvistamaan keuhkoinfektion diagnoosia. ATS/IDSA 2007 -ohjeet edellyttävät kliinisiä, radiologisia ja mikrobiologisia kriteerejä infektion erottamiseksi kolonisaatiosta.

   Pääasiallinen eristetty ja NTM-keuhkoinfektioista vastuussa oleva NTM Ranskassa on Mycobacterium avium -kompleksi (MAC). MAC-organismit ovat yleisiä monissa ympäristöissä, mukaan lukien vedessä, maaperässä ja eläimissä. Tähän asti päähypoteesi tartunnasta on MAC:n hengittäminen aerosolin kautta suihkun aikana. MAC:lle kuvataan kolme klassista kliinistä ja radiologista mallia: fibrokavitaarinen keuhkosairaus, nodulaarinen bronkiektaattinen sairaus ja yliherkkyyssairaus. Tämä viimeinen malli ei perinteisesti vaadi antibiootteja. Joten tässä tutkimuksessa keskitytään vain kahteen ensimmäiseen malliin: fibrokavitaariseen muotoon ja nodulaariseen-bronkiektaattiseen muotoon.

   Tehokkaan hoidon rajoituksia olivat antimikrobisten aineiden puuttuminen, joilla on alhainen toksisuus ja hyvä in vivo -aktiivisuus organismia vastaan. Suurin terapeuttinen edistysaskel on uudempien makrolidien, klaritromysiinin ja atsitromysiinin käyttöönotto, joilla on huomattava teho in vitro ja kliininen aktiivisuus MAC:tä vastaan. Rakenteellisesti atsitromysiini on atsalidi. Kuitenkin, koska atsalidit ovat hyvin samankaltaisia ​​makrolidien kanssa, termiä "makrolidi" käytetään usein viittaamaan atsitromysiiniin ja klaritromysiiniin. Koska makrolidit ovat MAC-hoidon kulmakivi, niiden käyttö monoterapiassa on vastuussa makrolidien MAC-resistenttien kantojen valinnasta, jotka liittyvät mikrobiologiseen ja kliiniseen uusiutumiseen. Tästä syystä kaikki kansainväliset ohjeet ja kaikki asiantuntijat suosittelivat makrolidien käyttöä vähintään kahden lääkkeen, klassisen rifampisiinin ja etambutolin, kanssa.

   MAC-keuhkosairauden hoito on pitkä ja huonosti siedetty. Hoidosta huolimatta mikrobiologinen epäonnistuminen tai varhainen uusiutuminen ilmenee 20-30 %:lla potilaista. Yksi tärkeimmistä epäonnistumisen selityksistä NTM-taudissa on potilaan spontaani hoidon lopettaminen haittavaikutusten vuoksi. Vaikka klaritromysiiniä käytetään usein ensisijassa Ranskassa ja se on ainoa makrolidi, jonka valmisteyhteenvedossa on indikaatio, sen sietokyky on usein huono. Aikuiset potilaat eivät yleensä siedä klaritromysiiniä enempää kuin 1 000 mg/vrk. Klaritomysiinin yleisimmät toksisuudet ovat maha-suolikanavassa (metallinen maku, pahoinvointi ja oksentelu), ja se on vuorovaikutuksessa monien lääkkeiden kanssa P450-sytokromin kautta. Lisäksi klaritromysiini lisää rifabutiinin toksisuutta, erityisesti uveiittia. Atsitromysiinin toksisuus riippuu annoksesta ja seerumipitoisuudesta. Useimmat aikuispotilaat, joilla on MAC-keuhkosairaus, eivät siedä atsitromysiiniannoksia, jotka ovat suurempia kuin 300 mg/vrk, johtuen toistuvista haittavaikutuksista, mukaan lukien maha-suolikanavan oireet (pääasiassa ripuli).

   Päähypoteesi on atsitromysiiniä sisältävän hoito-ohjelman tehon heikkeneminen klaritromysiiniin verrattuna. Lisäksi erot atsitromysiinin ja klaritromysiinin solunsisäisissä pitoisuuksissa voivat johtaa eroihin tehossa ja turvallisuudessa. Tutkijat ehdottavat myös, että atsitromysiinin tai klaritromysiinin solunsisäinen pitoisuus voi korreloida mikrobiologisen menestyksen kanssa 6 kuukauden hoidon aikana. Jos tämä tutkimus voisi osoittaa, että atsitromysiini ei ole teholtaan huonompi kuin klaritromysiini, atsitromysiiniä voitaisiin käyttää ensisijaisesti parantamaan potilaan sietokykyä ja hoitoon sitoutumista.

2. Tutkimuksen suunnittelu ja satunnaistusmenetelmä:

CLAZI-tutkimus on monikeskus, kontrolloitu avoin kliininen tutkimus, jossa tutkitaan kahta hoito-ohjelmaa, jotka sisältävät kaksi molekyyliä, rifampiinia ja etambutolia, yhdessä kolmannen satunnaistetun molekyylin, joko klaritromysiinin tai atsitromysiinin, kanssa.

Mukana on 41 Ranskassa sijaitsevaa keskusta.

Kun on vahvistettu kaikkien sisällyttämiskriteerien olemassaolo ja kaikkien poissulkemiskriteerien puuttuminen ja saatuaan potilaan vapaan ja tietoon perustuvan suostumuksen, potilas sisällytetään ja satunnaistetaan johonkin hoito-ohjelmista. Vuorovaikutteista verkkovastausjärjestelmää käytetään potilaiden satunnaistamiseen käyttämällä minimointialgoritmia, joka on kerrostettu keskustaan, radiologiseen muotoon (nodulaarinen bronkiektaattinen muoto ja fibrokavitaarinen muoto).

3. Tutkimushoitomenettely:

Osallistumisen jälkeen potilaat saavat hoitoa seuraavasti:

• Rifampiini 10 mg/kg kerran päivässä tyhjään mahaan (600 mg yli 50 kg painaville potilaille, 450 mg alle 50 kg painaville potilaille) vähintään 30 minuuttia ennen ateriaa yhdessä etambutolin kanssa 15-20 mg/kg kerran vuorokaudessa ja klaritromysiiniä 1 000 mg/vrk kahteen annokseen jaettuna
• Rifampiini 10 mg/kg kerran päivässä tyhjään mahaan (600 mg yli 50 kg painaville potilaille, 450 mg alle 50 kg painaville potilaille) vähintään 30 minuuttia ennen ateriaa yhdessä etambutolin kanssa 15-20 mg/kg kerran vuorokaudessa ja atsitromysiini 250 mg kerran vuorokaudessa

Hoitoja ei anneta, koska ne on määrätty heidän käyttöaiheessaan. Ne myönnetään ambulanssissa. Hoidon myöntyvyys arvioidaan kullekin jaksolle potilaalle hoidon alussa annetusta hoitomyöntyvyyden kirjasta ja jokaiseen konsultaatioon.

4. Tutkimusmenettelyt: Suunniteltu osallistumisjakso on 48 kuukautta. Päätösten lukumäärä kuitenkin arvioidaan 18 kuukauden kohdalla, jotta voidaan tarvittaessa pyytää lisäysjaksoa. Jokaista potilasta seurataan hoidon ensimmäisten 12 kuukauden ajan.

Valvontaa suoritetaan koko hoidon ajan, johon kuuluu:

• Maksan toimintakokeiden (transaminaasit, gamma-GT, alkalinen fosfataasi, bilirubiini) seuranta viikoittain kahden ensimmäisen viikon ajan, sitten kuukausittain koko hoidon ajan. Maksan toimintatestit toistetaan useammin aina, kun havaitaan poikkeavuus.
• CBC, hyytymisparametrit M1:ssä, sitten vain, jos maksan toimintakokeissa on poikkeavia.
• Kuukausittainen oftalmologinen tutkimus (värinäkö ja poikkeavien näkökenttätutkimus) ja lisäkonsultaatio, jos potilas ilmoittaa oireista.
• Potilaan samanaikaisesta hoidosta ja mahdollisista lääkevuorovaikutuksista riippuen potilaan tavanomaisten lääkkeiden farmakologiset analyysit (esim. digoksiini) jätetään potilaan lääkärin harkinnan varaan.
• Elektrokardiogrammi kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta
• Kliininen seuranta

Sisäkkäinen farmakokineettinen tutkimus tehdään 100 potilaalle, joilla on atsitromysiinin ja klaritromysiinin ja niiden päämetaboliittien (vastaavasti D- atsitromysiini ja 14OH-klaritromysiini) huippupitoisuus seerumissa ja mononukleaarisissa soluissa. Itse asiassa solunsisäisen pitoisuuden ja mikrobiologisen menestyksen välillä voi olla korrelaatio. Nämä annokset annetaan 1 ja 6 kuukauden iässä.

Hiusnäytteiden annokset tehdään M6:ssa, koska se kuvastaa parhaiten makrolidien käyttöä. Itse asiassa useimmat verenkierrossa olevat lääkkeet saavuttavat ja jäävät myös muodostuviin hiuksiin, joissa niiden pitoisuudet voidaan mitata ja tulkita krooniseksi kokonaisaltistukseksi.

Kaikille potilaille tehdään lähtötilanteen arviointi, ja samat kriteerit arvioidaan 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua kliinisen ja radiologisen tuloksen määrittämiseksi.

Mukana oleville potilaille ehdotetaan pitkäaikaista seurantaa, johon kirjataan kaikki hoidon lopussa ilmenevät uudet haittavaikutukset (12–18 kuukauden välillä), mahdolliset relapsidit ja eloonjääminen 18, 24, 36 kuukauden kohdalla ja aina, kun mahdollista, 5 vuotta.

Jos potilas, joka aluksi poistaa ysköksen, mutta muuttuu sitten positiiviseksi vielä hoidon aikana, voi olla hoidon epäonnistuminen tai uusi infektio. Epäonnistumisen ja uudelleeninfektion erottamiseksi suoritetaan genotyypitys.

Relapsi määritellään kahden positiivisen viljelmän läsnä ollessa hengitysnäytteissä, jotka on otettu vähintään 6 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen.

Paraneminen määritellään klassisilla bakteriologisilla kriteereillä, eli 2 negatiivista viljelmää viimeisen 3 kuukauden hoidon aikana ja 3 vuotta hoidon lopettamisen jälkeen. Jos näytteitä ei oteta kolmen vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta, kliinisen parantumisen määritelmä perustuu siihen, ettei eloonjääneillä ole uusiutumista kolmen vuoden kuluttua.

5. Tilastolliset menetelmät: Kvantitatiiviset muuttujat esitetään keskiarvona ± keskihajonna tai mediaani [alue] ja kvalitatiiviset muuttujat prosentteina.

Ensisijaisen kohdan analyysi:

Ei-alempiarvoisuus vahvistetaan, jos 6 kuukauden negatiivisen yskösmäärän osuuden eron kahden ryhmän (vertailuryhmä - kokeellinen ryhmä) välisen eron kaksipuolisen 95 prosentin luottamusvälin yläraja on pienempi kuin ei-alempi. marginaali (10 %). Hoitoaikomusanalyysi suoritetaan ja sen jälkeen protokollakohtainen analyysi. Useiden imputaatioiden analyysi suoritetaan, jos yli 5 % tiedoista puuttuu ensisijaisen päätepisteen osalta. Farrington-Manningin p-arvo non-inferioritylle lasketaan ja kaksipuolinen p-arvo < 0,05 vaaditaan tilastollisen merkitsevyyden kannalta.

Toissijaisten päätepisteiden analyysit:

• Toleranssia ja turvallisuutta verrataan molempien käsien välillä χ2- tai Fisher-testillä tarpeen mukaan.
• Kliinistä paranemista verrataan Student- tai Wilcoxon-testiin ja radiologista parannusta χ2- tai Fisher-testiin.
• 3 ja 12 kuukauden ysköksen muuntokerrointa verrataan χ2- tai Fisher-testiin tarvittaessa ja asymptoottinen tai tarkka 95 %:n luottamusväli annetaan.
• 12 kuukauden kuolemaa verrataan χ2- tai Fisher-testiin ja Kaplan-Meier-käyrät näytetään graafisesti.
• Atsitromysiinin ja klaritromysiinin ja niiden metaboliittien pitoisuutta seerumissa ja mononukleaarisissa soluissa verrataan Studentin tai Wilcoxonin testillä.
• Jokaisen haaran yhteydessä solunsisäisen atsitromysiini/klaritromysiinipitoisuuden välinen yhteys kiertävissä mononukleaarisissa soluissa ja mikrobiologinen menestys 6 kuukauden kohdalla arvioidaan logistisella regressiomallilla.
• Jokaisen haaran osalta solunsisäisen atsitromysiini/klaritromysiinipitoisuuden välinen yhteys kiertävissä mononukleaarisissa soluissa ja hoidon siedettävyys arvioidaan logistisella regressiomallilla.
• MAC-lajien (avium, intracellulare ja chimaera) välinen assosiaatio ja 6 kuukauden muuntaminen arvioidaan logistisella regressiomallilla, jota hoitoryhmä säätää.

Kun otetaan huomioon toissijaisten päätepisteiden analyysien huomattava määrä, tyypin I virhesuhteen hallitsemiseen käytetään Bonferonni-menetelmää.

Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä SAS® versiota 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).