CLAritromicina Versus AZItromicina no Tratamento de Infecções Pulmonares do Complexo Mycobacterium Avium (MAC) (CLAZI)

1. Justificativa científica e descrição geral:

   As micobactérias não tuberculosas (MNT) representam todas as micobactérias não pertencentes ao complexo Mycobacterium tuberculosis. Esse grupo de micobactérias foi descoberto recentemente e tem demonstrado patogenicidade pulmonar. A presença de uma MNT em uma amostra respiratória não é, portanto, suficiente para confirmar o diagnóstico de uma infecção pulmonar. As diretrizes ATS/IDSA 2007 requerem critérios clínicos, radiológicos e microbiológicos para distinguir infecção de colonização.

   A principal MNT isolada e responsável por infecções pulmonares por MNT na França é o complexo Mycobacterium avium (MAC). Organismos MAC são comuns em muitos locais ambientais, incluindo água, solo e animais. Até o momento, a principal hipótese de transmissão é a inalação do MAC via aerossol durante o banho. Três padrões clínicos e radiológicos clássicos são descritos para o MAC: a doença pulmonar fibrocavitária, a doença bronquiectásica nodular e a doença de hipersensibilidade. Este último padrão classicamente não precisa de antibióticos. Assim, este estudo se concentrará apenas nos dois primeiros padrões: forma fibrocavitária e forma nodular-bronquiectásica.

   As limitações para uma terapia eficaz foram a ausência de agentes antimicrobianos com baixa toxicidade e boa atividade in vivo contra o organismo. O maior avanço terapêutico é a introdução dos macrólidos mais recentes, claritromicina e azitromicina, que têm eficácia substancial in vitro e atividade clínica contra o MAC. Estruturalmente, a azitromicina é um azalido. No entanto, devido à grande semelhança dos azalidos com os macrólidos, o termo "macrólido" é frequentemente utilizado para referir a azitromicina e a claritromicina. Como os macrólidos são a pedra angular do tratamento do MAC, a sua utilização em monoterapia é responsável pela seleção de estirpes resistentes aos macrólidos MAC que estão associadas a recidivas microbiológicas e clínicas. É por isso que todas as diretrizes internacionais e todos os especialistas recomendam o uso de macrolídeos com pelo menos duas drogas associadas, classicamente rifampicina e etambutol.

   O tratamento da doença pulmonar MAC é longo e não é bem tolerado. Apesar do tratamento, falha microbiológica ou recidiva precoce ocorre em 20-30% dos pacientes. Uma das principais explicações para o insucesso na doença MNT é a interrupção espontânea do tratamento pelo paciente, devido a efeitos adversos. Mesmo que a claritromicina seja frequentemente utilizada em primeira linha em França e seja o único macrólido com indicação no seu Resumo das Características do Medicamento, a sua tolerância é muitas vezes fraca. Pacientes adultos geralmente não toleram claritromicina em doses superiores a 1.000 mg/dia. As toxicidades mais comuns observadas com a claritromicina são gastrointestinais (sabor metálico, náuseas e vômitos) e ela interage com vários medicamentos via citocromo P450. Além disso, a claritromicina aumenta a toxicidade da rifabutina, especialmente a uveíte. A toxicidade da azitromicina está relacionada à dose e ao nível sérico. A maioria dos pacientes adultos com doença pulmonar MAC não tolera doses de azitromicina superiores a 300 mg/dia devido a eventos adversos frequentes, incluindo sintomas gastrointestinais (principalmente diarreia).

   A principal hipótese é a não inferioridade da eficácia do esquema contendo azitromicina em comparação com a claritromicina. Além disso, diferenças na concentração intracelular de azitromicina e claritromicina podem resultar em diferenças na eficácia e segurança. Os investigadores também sugerem que a concentração intracelular de azitromicina ou claritromicina pode estar correlacionada com o sucesso microbiológico aos 6 meses de tratamento. Se este estudo pudesse demonstrar que a azitromicina não é inferior à claritromicina em termos de eficácia, a azitromicina poderia ser usada em primeira linha para melhorar a tolerância do paciente e a adesão ao tratamento.

2. Desenho do estudo e método de randomização:

O estudo CLAZI é um ensaio clínico multicêntrico, controlado e aberto que estuda dois regimes de tratamento contendo duas moléculas, rifampicina e etambutol, em combinação com uma terceira molécula aleatória, claritromicina ou azitromicina.

Participarão 41 centros localizados na França.

Depois de confirmada a presença de todos os critérios de inclusão e a ausência de todos os critérios de exclusão, e após obtido o consentimento livre e esclarecido do paciente, o paciente será incluído e randomizado para um dos regimes de tratamento. Um sistema de resposta web interativo será usado para randomizar os pacientes usando um algoritmo de minimização estratificado no centro, forma radiológica (forma bronquiectásica nodular e forma fibrocavitária).

3. Procedimento de tratamento do estudo:

Após a inclusão, os pacientes receberão o seguinte tratamento:

• Rifampicina 10 mg/kg uma vez ao dia com o estômago vazio (600 mg para pacientes com peso superior a 50 kg, 450 mg para pacientes com peso inferior a 50 kg) pelo menos 30 minutos antes de uma refeição, em combinação com etambutol 15 a 20 mg/kg uma vez ao dia e claritromicina 1.000 mg/dia em duas doses divididas
• Rifampicina 10 mg/kg uma vez ao dia com o estômago vazio (600 mg para pacientes com peso superior a 50 kg, 450 mg para pacientes com peso inferior a 50 kg) pelo menos 30 minutos antes de uma refeição, em combinação com etambutol 15 a 20 mg/kg uma vez ao dia e azitromicina 250 mg uma vez ao dia

Os tratamentos não serão fornecidos porque são prescritos em sua indicação. Eles serão emitidos no dispensário. A adesão ao tratamento será avaliada a cada período pelo investigador, a partir do livro de adesão, entregue ao paciente no início do tratamento e trazido a cada consulta.

4. Procedimentos do estudo: O período de inclusão previsto é de 48 meses. No entanto, o número de inclusões será avaliado em 18 meses para solicitar a prorrogação do prazo de inclusão, se necessário. Cada paciente será acompanhado durante os primeiros 12 meses de tratamento.

O acompanhamento será realizado durante todo o tratamento, compreendendo:

• Monitorização dos testes de função hepática (transaminases, gama GT, fosfatase alcalina, bilirrubina) semanalmente durante as duas primeiras semanas, depois mensalmente durante o tratamento. Os testes de função hepática serão repetidos com mais frequência sempre que uma anormalidade for detectada.
• CBC, parâmetros de coagulação em M1, então apenas na presença de testes de função hepática anormais.
• Exame oftalmológico mensal (visão de cores e, se anormal, exame de campo visual) e uma consulta adicional se o paciente relatar algum sintoma.
• Dependendo do tratamento concomitante do paciente e de quaisquer possíveis interações medicamentosas, ensaios farmacológicos dos medicamentos habituais do paciente (por exemplo, digoxina) fica a critério do clínico do paciente.
• Eletrocardiograma duas semanas após o início do tratamento
• Vigilância clínica

Um estudo farmacocinético aninhado será feito em 100 pacientes com pico de concentração sérica e de células mononucleares de azitromicina e claritromicina e seus principais metabólitos (D azitromicina e 14OH claritromicina, respectivamente). De fato, pode existir uma correlação entre a concentração intracelular e o sucesso microbiológico. Essas dosagens serão feitas em 1 e 6 meses.

As dosagens em amostras de cabelo serão feitas em M6, pois é o que melhor reflete o uso de macrolídeos. De fato, a maioria das drogas presentes na corrente sanguínea também atinge e permanece no cabelo em formação, onde suas concentrações podem ser medidas e interpretadas como uma exposição crônica geral.

Para todos os pacientes, uma avaliação inicial será realizada na inclusão e os mesmos critérios serão avaliados em 3, 6 e 12 meses para determinar o resultado clínico e radiológico.

Será proposto o seguimento a longo prazo dos doentes incluídos, registando-se o aparecimento de novos efeitos adversos no final do tratamento (entre 12 e 18 meses), as recidivas e a sobrevida aos 18, 24, 36 meses e, sempre que possível, 5 anos.

Se um paciente que inicialmente elimina o escarro, mas depois torna-se positivo novamente enquanto ainda está em terapia, pode ser uma falha no tratamento ou uma reinfecção. Para distinguir entre falha e reinfecção, a genotipagem será realizada.

A recaída é definida pela presença de duas culturas positivas em amostras respiratórias obtidas pelo menos 6 meses após a interrupção do tratamento.

A cura é definida por critérios bacteriológicos clássicos, ou seja, 2 culturas negativas durante os últimos 3 meses de tratamento e 3 anos após a interrupção do tratamento. Quando as amostras não forem obtidas 3 anos após a interrupção do tratamento, a definição de cura clínica será baseada na ausência de recidiva em 3 anos nos sobreviventes.

5. Métodos estatísticos: As variáveis ​​quantitativas serão apresentadas como média ± desvio padrão ou mediana [intervalo] e as variáveis ​​qualitativas como porcentagem.

Análise do ponto principal:

A não inferioridade será estabelecida se o limite superior do intervalo de confiança bilateral de 95% da diferença na proporção da taxa de escarro negativa de 6 meses entre os dois grupos (braço de controle - braço experimental) for menor do que a não inferioridade margem (10%). A análise de intenção de tratar será realizada seguida por uma análise por protocolo. Uma análise de múltiplas imputações será realizada se mais de 5% dos dados estiverem ausentes para o endpoint primário. O valor-p de Farrington-Manning para não inferioridade será calculado e um valor-p bilateral < 0,05 será necessário para significância estatística.

Análises de endpoints secundários:

• A tolerância e a segurança serão comparadas entre os dois braços com um teste χ2 ou exato de Fisher, conforme apropriado.
• A melhora clínica será comparada com o teste de Student ou Wilcoxon e a melhora radiológica com o teste do χ2 ou exato de Fisher.
• A taxa de conversão de escarro de 3 e 12 meses será comparada com um teste χ2 ou exato de Fisher, conforme apropriado, e intervalos de confiança assintóticos ou exatos de 95% serão fornecidos.
• A morte em 12 meses será comparada com o teste χ2 ou exato de Fisher e as curvas de Kaplan-Meier serão exibidas graficamente.
• As concentrações séricas e de células mononucleares de azitromicina e claritromicina e seus metabólitos serão comparadas com o teste de Student ou Wilcoxon.
• Para cada braço, a associação entre a concentração intracelular de azitromicina/claritromicina em células mononucleares circulantes e o sucesso microbiológico aos 6 meses será avaliada com um modelo de regressão logística.
• Para cada braço, a associação entre a concentração intracelular de azitromicina/claritromicina em células mononucleares circulantes e a tolerabilidade do tratamento será avaliada com um modelo de regressão logística.
• A associação entre as espécies MAC (avium, intracellulare e quimera) e a conversão de 6 meses será avaliada com um modelo de regressão logística com ajuste pelo braço de tratamento.

Dado o número substancial de análises para desfechos secundários, o procedimento de Bonferonni redutor será usado para controlar a taxa de erro tipo I.

A análise estatística será realizada usando SAS® versão 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).