CLAritromicin kontra AZItromicin a Mycobacterium Avium Complex (MAC) tüdőfertőzések kezelésében (CLAZI)

1. Tudományos indoklás és általános leírás:

   A nontuberculous mycobacteriumok (NTM) minden olyan mikobaktériumot képviselnek, amely nem tartozik a Mycobacterium tuberculosis komplexhez. A mikobaktériumok ezen csoportját nemrég fedezték fel, és tüdőpatogenitást mutatott. Az NTM jelenléte a légúti mintában ezért nem elegendő a tüdőfertőzés diagnózisának megerősítéséhez. Az ATS/IDSA 2007 irányelvei klinikai, radiológiai és mikrobiológiai kritériumokat írnak elő a fertőzés és a kolonizáció megkülönböztetésére.

   Franciaországban a fő izolált és az NTM tüdőfertőzésekért felelős NTM a Mycobacterium avium komplex (MAC). A MAC organizmusok számos környezeti helyen gyakoriak, beleértve a vizet, a talajt és az állatokat. Eddig az átvitel fő hipotézise a MAC aeroszolon keresztül történő belélegzése zuhanyozás közben. A MAC három klasszikus klinikai és radiológiai mintázatát írják le: a fibrocavitaris tüdőbetegséget, a noduláris bronchiectatikus betegséget és a túlérzékenységi betegséget. Ez az utóbbi minta klasszikusan nem igényel antibiotikumot. Tehát ez a tanulmány csak az első két mintára összpontosít: a fibrocavitaris formára és a noduláris-bronchiektatikus formára.

   A hatékony terápia korlátai az alacsony toxicitású és a szervezet ellen jó in vivo aktivitású antimikrobiális szerek hiánya voltak. A fő terápiás előrelépés az újabb makrolidok, a klaritromicin és az azitromicin bevezetése, amelyek jelentős in vitro és klinikai hatást fejtenek ki a MAC ellen. Szerkezetileg az azitromicin egy azalid. Az azalidok makrolidokhoz való közeli hasonlósága miatt azonban a „makrolid” kifejezést gyakran használják az azitromicinre és klaritromicinre. Mivel a makrolidok a MAC-kezelés sarokkövei, monoterápiás alkalmazásuk felelős a makrolidok MAC-rezisztens törzseinek kiválasztásáért, amelyek mikrobiológiai és klinikai visszaeséssel járnak. Ez az oka annak, hogy minden nemzetközi irányelv és minden szakértő javasolta a makrolidok legalább két társgyógyszerrel, a klasszikus rifampicinnel és az etambutollal együtt történő alkalmazását.

   A MAC tüdőbetegség kezelése hosszú és nem jól tolerálható. A kezelés ellenére mikrobiológiai kudarc vagy korai visszaesés a betegek 20-30%-ánál fordul elő. Az egyik fő kudarc magyarázata az NTM-betegségben az, hogy a beteg spontán leállítja a kezelést a káros hatások miatt. Még akkor is, ha a klaritromicint gyakran első vonalban alkalmazzák Franciaországban, és ez az egyetlen makrolid, amelyre utalás van az alkalmazási előírásban, toleranciája gyakran gyenge. A felnőtt betegek általában nem tolerálják a klaritromicint napi 1000 mg-nál nagyobb adagban. A klaritomicin leggyakoribb toxicitása a gyomor-bélrendszert érinti (fémes íz, hányinger és hányás), és a P450 citokrómon keresztül számos gyógyszerrel lép kölcsönhatásba. Ezenkívül a klaritromicin fokozza a rifabutin toxicitását, különösen az uveitist. Az azitromicin toxicitása dózistól és szérumszinttől függ. A legtöbb MAC tüdőbetegségben szenvedő felnőtt beteg nem tolerálja a napi 300 mg-nál nagyobb azitromicint a gyakori mellékhatások miatt, beleértve a gyomor-bélrendszeri tüneteket (elsősorban hasmenést).

   A fő hipotézis az, hogy az azitromicint tartalmazó kezelési rend hatékonysága nem rosszabb a klaritromicinhez képest. Ezenkívül az azitromicin és a klaritromicin intracelluláris koncentrációjában mutatkozó különbségek különbségeket eredményezhetnek a hatékonyságban és a biztonságosságban. A kutatók arra is utalnak, hogy az azitromicin vagy klaritromicin intracelluláris koncentrációja korrelálhat a mikrobiológiai sikerrel a 6 hónapos kezelés után. Ha ez a vizsgálat igazolni tudja, hogy az azitromicin hatékonyságát tekintve nem rosszabb, mint a klaritromicin, az azitromicint első körben lehetne alkalmazni a betegek toleranciájának és a kezelés betartásának javítására.

2. A vizsgálat tervezése és a randomizációs módszer:

A CLAZI-vizsgálat egy többközpontú, ellenőrzött, nyílt klinikai vizsgálat, amely két olyan kezelési sémát vizsgál, amelyek két molekulát, a rifampint és az etambutolt tartalmaznak egy harmadik randomizált molekulával, klaritromicinnel vagy azitromicinnel kombinálva.

41 franciaországi központ vesz részt.

Miután megerősítette az összes felvételi feltétel meglétét és az összes kizárási feltétel hiányát, és miután megkapta a beteg szabad és tájékozott beleegyezését, a beteget bevonják és véletlenszerűen besorolják valamelyik kezelési rendbe. Interaktív webes válaszrendszert használnak a betegek véletlen besorolására egy központra, radiológiai formára (noduláris bronchiectatikus forma és fibrocavitaris forma) rétegzett minimalizálási algoritmus segítségével.

3. Tanulmányi kezelési eljárás:

A felvételt követően a betegek a következő kezelésben részesülnek:

• Rifampin 10 mg/ttkg naponta egyszer éhgyomorra (600 mg 50 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél, 450 mg 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) legalább 30 perccel étkezés előtt, 15-20 mg/kg etambutollal kombinálva napi egyszeri és 1000 mg/nap klaritromicin két részre osztva
• Rifampin 10 mg/ttkg naponta egyszer éhgyomorra (600 mg 50 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél, 450 mg 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) legalább 30 perccel étkezés előtt, 15-20 mg/kg etambutollal kombinálva naponta egyszer és az azitromicin naponta egyszer 250 mg

Kezeléseket nem biztosítanak, mert az ő javallatukban írják elő. A gyógyszertárban adják ki. A kezelés megfelelőségét a vizsgáló minden időszakra értékeli, a megfelelőségi könyvből, amelyet a kezelés kezdetén adnak át a betegnek, és minden konzultációt elhoz.

4. Tanulmányi eljárások: A tervezett felvételi időszak 48 hónap. A felvételek számát azonban 18 hónap múlva értékelik, hogy szükség esetén kérjék a felvételi időszak meghosszabbítását. A kezelés első 12 hónapjában minden beteget követni fognak.

A kezelés teljes időtartama alatt monitorozásra kerül sor, amely a következőkből áll:

• A májfunkciós tesztek (transzaminázok, gamma GT, alkalikus foszfatáz, bilirubin) ellenőrzése az első két hétben hetente, majd a kezelés alatt havonta. A májfunkciós teszteket gyakrabban meg kell ismételni, ha rendellenességet észlel.
• CBC, alvadási paraméterek M1-nél, majd csak kóros májfunkciós tesztek jelenlétében.
• Havi szemészeti vizsgálat (színlátás és kóros eltérés esetén látótér vizsgálat) és kiegészítő konzultáció, ha a beteg bármilyen tünetet jelez.
• A beteg egyidejű kezelésétől és az esetleges gyógyszerkölcsönhatásoktól függően a beteg szokásos gyógyszereinek farmakológiai vizsgálata (pl. digoxin) a beteg klinikusának belátása szerint.
• Elektrokardiogram két héttel a kezelés megkezdése után
• Klinikai felügyelet

Egy beágyazott farmakokinetikai vizsgálatot végeznek 100 olyan betegen, akiknél az azitromicin és a klaritromicin, valamint fő metabolitjaik (D azitromicin és 14OH klaritromicin) csúcskoncentrációja van a szérumban és a mononukleáris sejtekben. Valójában összefüggés lehet az intracelluláris koncentráció és a mikrobiológiai siker között. Ezeket az adagokat 1 és 6 hónapos korban kell beadni.

A hajminták adagolása az M6-on történik, mivel ez tükrözi legjobban a makrolidok használatát. Valójában a legtöbb, a véráramban jelenlévő gyógyszer eléri és ott is marad a képződő hajban, ahol koncentrációjuk mérhető és átfogó krónikus expozícióként értelmezhető.

Valamennyi beteg esetében elvégzik a kiindulási értékelést a felvételkor, majd ugyanazokat a kritériumokat értékelik 3, 6 és 12 hónapos korban a klinikai és radiológiai kimenetel meghatározása érdekében.

A bevont betegek hosszú távú nyomon követését javasolják a kezelés végén (12 és 18 hónap között) jelentkező új nemkívánatos hatások, a visszaesések és a túlélés rögzítésével a 18., 24., 36. hónapban és bármikor. lehetséges, 5 év.

Ha egy beteg, aki kezdetben kiüríti a köpetet, de a kezelés alatt ismét pozitívvá válik, a kezelés sikertelensége vagy újbóli fertőzése lehet. A sikertelenség és az újrafertőződés megkülönböztetésére genotipizálást kell végezni.

A visszaesést két pozitív tenyészet jelenléte határozza meg a kezelés leállítása után legalább 6 hónappal vett légúti mintákon.

A gyógyulást klasszikus bakteriológiai kritériumok határozzák meg, azaz 2 negatív tenyészet a kezelés utolsó 3 hónapjában és 3 évvel a kezelés abbahagyása után. Ha a kezelés leállítása után 3 év elteltével nem vesznek mintát, a klinikai gyógyulás meghatározása azon alapul, hogy a túlélőknél 3 év elteltével nincs-e relapszus.

5. Statisztikai módszerek: A mennyiségi változókat átlag ± szórás vagy medián [tartomány], a minőségi változókat pedig százalékban adjuk meg.

Az elsődleges pont elemzése:

A nem alsóbbrendűség megállapítására akkor kerül sor, ha a két csoport (kontroll kar - kísérleti kar) közötti 6 hónapos negatív köpet aránya közötti különbség kétoldali 95%-os konfidencia intervallumának felső határa alacsonyabb, mint a nem inferioritás árrés (10%). A kezelési szándék elemzését egy protokoll szerinti elemzés követi. Ha az elsődleges végponthoz tartozó adatok több mint 5%-a hiányzik, többszörös imputációs elemzést kell végezni. Farrington-Manning p-értéket a non-inferiorityre számítják ki, és a statisztikai szignifikancia szempontjából kétoldali p-érték < 0,05 lesz szükséges.

A másodlagos végpontok elemzése:

• A toleranciát és a biztonságot a két kar között χ2 vagy Fisher-féle egzakt teszttel kell összehasonlítani.
• A klinikai javulást a Student vagy Wilcoxon teszttel, a radiológiai javulást pedig a χ2 vagy Fisher-teszttel hasonlítják össze.
• A 3 és 12 hónapos köpet konverziós arányát a megfelelő χ2 vagy Fisher-féle egzakt teszttel hasonlítják össze, és aszimptotikus vagy pontos 95%-os konfidencia intervallumokat adnak meg.
• A 12 hónapos halálozást a χ2 vagy Fisher-féle egzakt teszttel hasonlítják össze, és a Kaplan-Meier görbék grafikusan jelennek meg.
• Az azitromicin és klaritromicin, valamint metabolitjaik szérum- és mononukleáris sejtkoncentrációját Student vagy Wilcoxon teszttel hasonlítjuk össze.
• Mindegyik karon logisztikus regressziós modellel értékelik a keringő mononukleáris sejtekben az azitromicin/klaritromicin intracelluláris koncentrációja és a 6 hónapos mikrobiológiai siker közötti összefüggést.
• Minden karon logisztikus regressziós modellel értékelik a keringő mononukleáris sejtekben az azitromicin/klaritromicin intracelluláris koncentrációja és a kezelés tolerálhatósága közötti összefüggést.
• A MAC fajok (avium, intracellulare és chimaera) közötti asszociációt és a 6 hónapos konverziót logisztikus regressziós modellel értékeljük, a kezelési kar által igazítva.

Tekintettel a másodlagos végpontokra vonatkozó elemzések jelentős számára, az I. típusú hibaarány szabályozására a Bonferonni-eljárást kell alkalmazni.

A statisztikai elemzés a SAS® 9.4-es verziójával történik (SAS Institute, Cary, NC).