CLArithromycine versus AZIthromycine dans le traitement des infections pulmonaires du complexe Mycobacterium Avium (MAC) (CLAZI)

1. Justification scientifique et description générale :

   Les mycobactéries non tuberculeuses (MNT) représentent toutes les mycobactéries n'appartenant pas au complexe Mycobacterium tuberculosis. Ce groupe de mycobactéries a été découvert récemment et a démontré une pathogénicité pulmonaire. La présence d'une MNT dans un échantillon respiratoire n'est donc pas suffisante pour confirmer le diagnostic d'une infection pulmonaire. Les directives ATS/IDSA 2007 exigent des critères cliniques, radiologiques et microbiologiques pour distinguer l'infection de la colonisation.

   La principale MNT isolée et responsable d'infections pulmonaires à MNT en France est le complexe Mycobacterium avium (MAC). Les organismes MAC sont communs dans de nombreux sites environnementaux, y compris l'eau, le sol et les animaux. Jusqu'à présent, l'hypothèse principale de transmission est l'inhalation de MAC par aérosol lors de la douche. Trois schémas cliniques et radiologiques classiques sont décrits pour le MAC : la maladie pulmonaire fibrocavitaire, la maladie bronchiectatique nodulaire et la maladie d'hypersensibilité. Ce dernier schéma ne nécessite classiquement aucun antibiotique. Ainsi, cette étude portera uniquement sur les deux premiers motifs : la forme fibrocavitaire et la forme nodulo-bronchiectatique.

   Les limites d'un traitement efficace étaient l'absence d'agents antimicrobiens à faible toxicité et à bonne activité in vivo contre l'organisme. L'avancée thérapeutique majeure est l'introduction des nouveaux macrolides, la clarithromycine et l'azithromycine, qui ont une efficacité in vitro et une activité clinique substantielles contre le MAC. Structurellement, l'azithromycine est un azalide. Cependant, en raison de la similitude étroite des azalides avec les macrolides, le terme «macrolide» est souvent utilisé pour désigner l'azithromycine et la clarithromycine. Comme les macrolides sont la pierre angulaire du traitement MAC, leur utilisation en monothérapie est responsable de la sélection de souches résistantes aux macrolides MAC qui sont associées à des rechutes microbiologiques et cliniques. C'est pourquoi toutes les recommandations internationales et tous les experts recommandent l'utilisation des macrolides avec au moins deux médicaments compagnons, classiquement la rifampicine et l'éthambutol.

   Le traitement de la maladie pulmonaire à MAC est long et mal toléré. Malgré le traitement, un échec microbiologique ou une rechute précoce survient chez 20 à 30 % des patients. L'une des principales explications d'échec dans la maladie à MNT est l'arrêt spontané du traitement par le patient, en raison d'effets indésirables. Même si la clarithromycine est souvent utilisée en première intention en France et est le seul macrolide ayant une indication dans son Résumé des Caractéristiques du Produit, sa tolérance est souvent mauvaise. Les patients adultes ne peuvent généralement pas tolérer la clarithromycine à plus de 1 000 mg/jour. Les toxicités les plus courantes observées avec la clarithomycine sont gastro-intestinales (goût métallique, nausées et vomissements) et interagissent avec de nombreux médicaments via le cytochrome P450. De plus, la clarithromycine augmente la toxicité de la rifabutine, en particulier l'uvéite. La toxicité de l'azithromycine est liée à la dose et au taux sérique. La plupart des patients adultes atteints de maladie pulmonaire à MAC ne tolèrent pas des doses d'azithromycine supérieures à 300 mg/jour en raison d'effets indésirables fréquents, y compris des symptômes gastro-intestinaux (principalement la diarrhée).

   L'hypothèse principale est la non-infériorité de l'efficacité du régime contenant de l'azithromycine par rapport à la clarithromycine. De plus, les différences de concentration intracellulaire d'azithromycine et de clarithromycine peuvent entraîner des différences d'efficacité et de sécurité. Les chercheurs suggèrent également que la concentration intracellulaire d'azithromycine ou de clarithromycine peut être corrélée avec le succès microbiologique à 6 mois de traitement. Si cette étude pouvait démontrer que l'azithromycine n'est pas inférieure à la clarithromycine en terme d'efficacité, l'azithromycine pourrait être utilisée en première ligne pour améliorer la tolérance des patients et l'adhésion au traitement.

2. Conception de l'étude et méthode de randomisation :

L'étude CLAZI est un essai clinique multicentrique, contrôlé, ouvert, étudiant deux schémas thérapeutiques contenant deux molécules, la rifampicine et l'éthambutol, en association avec une troisième molécule randomisée, soit la clarithromycine, soit l'azithromycine.

41 centres situés en France y participeront.

Après avoir confirmé la présence de tous les critères d'inclusion et l'absence de tous les critères d'exclusion, et après avoir obtenu le consentement libre et éclairé du patient, le patient sera inclus et randomisé vers l'un des schémas thérapeutiques. Un système de réponse web interactif sera utilisé pour randomiser les patients à l'aide d'un algorithme de minimisation stratifié par centre, forme radiologique (forme nodulaire bronchectatique et forme fibrocavitaire).

3. Étudiez la procédure de traitement :

Après l'inclusion, les patients recevront le traitement comme suit :

• Rifampicine 10 mg/kg une fois par jour à jeun (600 mg pour les patients pesant plus de 50 kg, 450 mg pour les patients pesant moins de 50 kg) au moins 30 minutes avant un repas, en association avec l'éthambutol 15 à 20 mg/kg une fois par jour et clarithromycine 1 000 mg/jour en deux doses fractionnées
• Rifampicine 10 mg/kg une fois par jour à jeun (600 mg pour les patients pesant plus de 50 kg, 450 mg pour les patients pesant moins de 50 kg) au moins 30 minutes avant un repas, en association avec l'éthambutol 15 à 20 mg/kg une fois par jour et azithromycine 250 mg une fois par jour

Les traitements ne seront pas prodigués car ils sont prescrits dans leur indication. Ils seront délivrés au dispensaire. L'observance du traitement sera évaluée pour chaque période par l'investigateur, à partir du carnet d'observance, remis au patient en début de traitement et apporté à chaque consultation.

4. Déroulement des études : La durée d'inclusion prévue est de 48 mois. Toutefois, le nombre d'inclusions sera évalué à 18 mois afin de demander une prolongation de la période d'inclusion, si nécessaire. Chaque patient sera suivi pendant les 12 premiers mois de traitement.

Un suivi sera effectué tout au long du traitement, comprenant :

• Surveillance des tests de la fonction hépatique (transaminases, gamma GT, phosphatases alcalines, bilirubine) hebdomadaire pendant les deux premières semaines, puis mensuelle tout au long du traitement. Les tests de la fonction hépatique seront répétés plus fréquemment chaque fois qu'une anomalie est détectée.
• NFS, paramètres de coagulation à M1 puis uniquement en présence de tests anormaux de la fonction hépatique.
• Examen ophtalmologique mensuel (vision des couleurs et, si anormal, examen du champ visuel) et une consultation supplémentaire si le patient signale des symptômes.
• En fonction du traitement concomitant du patient et des éventuelles interactions médicamenteuses, des dosages pharmacologiques des médicaments habituels du patient (ex. digoxine) laissée à la discrétion du clinicien du patient.
• Électrocardiogramme deux semaines après le début du traitement
• Surveillance clinique

Une étude pharmacocinétique nichée sera réalisée sur 100 patients présentant un pic de concentration sérique et de cellules mononucléaires d'azithromycine et de clarithromycine et de leurs principaux métabolites (D azithromycine et 14OH clarithromycine respectivement). En effet, une corrélation pourrait exister entre la concentration intracellulaire et le succès microbiologique. Ces dosages se feront à 1 et 6 mois.

Les dosages dans les échantillons de cheveux seront effectués à M6, car c'est le meilleur reflet de l'utilisation des macrolides. En effet, la plupart des médicaments présents dans la circulation sanguine atteignent et restent également dans les cheveux en formation où leurs concentrations peuvent être mesurées et interprétées comme une exposition chronique globale.

Pour tous les patients, une évaluation de base sera réalisée à l'inclusion et les mêmes critères seront ensuite évalués à 3, 6 et 12 mois afin de déterminer le devenir clinique et radiologique.

Un suivi à long terme des patients inclus sera proposé, avec enregistrement de tout nouvel effet indésirable apparu à la fin du traitement (entre 12 et 18 mois), des éventuelles rechutes, et de la survie à 18, 24, 36 mois et, chaque fois possible, 5 ans.

Si un patient qui élimine initialement les expectorations, mais redevient positif alors qu'il est toujours sous traitement, cela peut être un échec du traitement ou une réinfection. Pour faire la distinction entre échec et réinfection, un génotypage sera effectué.

La rechute est définie par la présence de deux cultures positives sur des prélèvements respiratoires obtenus au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

La guérison est définie par les critères bactériologiques classiques, soit 2 cultures négatives au cours des 3 derniers mois de traitement et 3 ans après l'arrêt du traitement. Lorsque les échantillons ne sont pas obtenus 3 ans après l'arrêt du traitement, la définition de la guérison clinique sera basée sur l'absence de rechute à 3 ans chez les survivants.

5. Méthodes statistiques : les variables quantitatives seront présentées sous forme de moyenne ± écart type ou de médiane [gamme] et les variables qualitatives en pourcentage.

Analyse du point principal :

La non-infériorité sera établie si la borne supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % de la différence de la proportion de taux d'expectorations négatives à 6 mois entre les deux groupes (bras contrôle - bras expérimental) est inférieure à la non-infériorité marge (10%). Une analyse en intention de traiter sera effectuée suivie d'une analyse selon le protocole. Une analyse d'imputations multiples sera effectuée s'il manque plus de 5 % des données pour le critère d'évaluation principal. La valeur p de Farrington-Manning pour la non-infériorité sera calculée et une valeur p bilatérale < 0,05 sera requise pour la signification statistique.

Analyses des critères secondaires :

• La tolérance et la sécurité seront comparées entre les deux bras avec un test exact χ2 ou Fisher selon le cas.
• L'amélioration clinique sera comparée au test de Student ou de Wilcoxon et l'amélioration radiologique au χ2 ou au test exact de Fisher.
• Le taux de conversion des expectorations à 3 et 12 mois sera comparé à un test exact χ2 ou Fisher, selon le cas, et des intervalles de confiance asymptotiques ou exacts à 95 % seront donnés.
• La mort à 12 mois sera comparée au χ2 ou au test exact de Fisher et les courbes de Kaplan-Meier seront affichées graphiquement.
• Les concentrations sériques et mononucléaires d'azithromycine et de clarithromycine et de leurs métabolites seront comparées au test de Student ou de Wilcoxon.
• Pour chaque bras, l'association entre la concentration intracellulaire d'azithromycine/clarithromycine dans les cellules mononucléaires circulantes et le succès microbiologique à 6 mois sera évaluée à l'aide d'un modèle de régression logistique.
• Pour chaque bras, l'association entre la concentration intracellulaire d'azithromycine/clarithromycine dans les cellules mononucléaires circulantes et la tolérabilité du traitement sera évaluée à l'aide d'un modèle de régression logistique.
• L'association entre les espèces de MAC (avium, intracellulare et chimère) et la conversion à 6 mois sera évaluée avec un modèle de régression logistique avec ajustement par le bras de traitement.

Compte tenu du nombre important d'analyses pour les critères d'évaluation secondaires, la procédure de Bonferonni dégressive sera utilisée pour contrôler le taux d'erreur de type I.

L'analyse statistique sera effectuée à l'aide de SAS® version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).