CLAritromycin versus AZIthromycin bei der Behandlung von Mycobacterium Avium Complex (MAC)-Lungeninfektionen (CLAZI)

1. Wissenschaftliche Begründung und allgemeine Beschreibung:

   Nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) sind alle Mykobakterien, die nicht zum Mycobacterium tuberculosis-Komplex gehören. Diese Gruppe von Mykobakterien wurde kürzlich entdeckt und hat eine pulmonale Pathogenität gezeigt. Das Vorhandensein eines NTM in einer Atemwegsprobe reicht daher nicht aus, um die Diagnose einer Lungeninfektion zu bestätigen. Die ATS/IDSA 2007-Richtlinien fordern klinische, radiologische und mikrobiologische Kriterien, um eine Infektion von einer Kolonisation zu unterscheiden.

   Das wichtigste NTM, das in Frankreich isoliert und für NTM-Lungeninfektionen verantwortlich ist, ist der Mycobacterium avium-Komplex (MAC). MAC-Organismen sind an vielen Umweltstandorten verbreitet, einschließlich Wasser, Boden und Tieren. Die Haupthypothese für die Übertragung ist bisher die Inhalation von MAC über Aerosol während des Duschens. Drei klassische klinische und radiologische Muster werden für MAC beschrieben: die fibrokavitäre Lungenerkrankung, die noduläre bronchiektatische Erkrankung und die Hypersensitivitätserkrankung. Dieses letzte Muster benötigt klassischerweise keine Antibiotika. Daher konzentriert sich diese Studie nur auf die beiden ersten Muster: die fibrokavitäre Form und die nodulär-bronchiektatische Form.

   Die Einschränkungen für eine wirksame Therapie waren das Fehlen von antimikrobiellen Mitteln mit geringer Toxizität und guter in vivo-Aktivität gegen den Organismus. Der größte therapeutische Fortschritt ist die Einführung der neueren Makrolide Clarithromycin und Azithromycin, die eine beträchtliche Wirksamkeit in vitro und eine klinische Aktivität gegen MAC aufweisen. Strukturell ist Azithromycin ein Azalid. Aufgrund der großen Ähnlichkeit von Azaliden mit Makroliden wird der Begriff "Makrolid" jedoch häufig verwendet, um sich auf Azithromycin und Clarithromycin zu beziehen. Da Makrolide der Eckpfeiler der MAC-Behandlung sind, ist ihre Verwendung in der Monotherapie für die Selektion von Makrolid-MAC-resistenten Stämmen verantwortlich, die mit mikrobiologischen und klinischen Rückfällen in Verbindung gebracht werden. Aus diesem Grund empfahlen alle internationalen Leitlinien und alle Experten die Verwendung von Makroliden mit mindestens zwei Begleitmedikamenten, klassischerweise Rifampicin und Ethambutol.

   Die Behandlung der MAC-Lungenerkrankung dauert lange und wird nicht gut vertragen. Trotz Behandlung kommt es bei 20-30 % der Patienten zu einem mikrobiologischen Versagen oder einem frühen Rückfall. Eine der Hauptursachen für das Scheitern der NTM-Erkrankung ist der spontane Behandlungsabbruch durch den Patienten aufgrund von Nebenwirkungen. Auch wenn Clarithromycin in Frankreich oft in erster Linie eingesetzt wird und das einzige Makrolid mit Indikation in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels ist, ist seine Verträglichkeit oft schlecht. Erwachsene Patienten vertragen im Allgemeinen Clarithromycin in einer Dosis von mehr als 1.000 mg/Tag nicht. Die häufigsten Toxizitäten, die bei Clarithomycin beobachtet werden, sind gastrointestinale (metallischer Geschmack, Übelkeit und Erbrechen) und es interagiert mit zahlreichen Arzneimitteln über P450-Cytochrom. Darüber hinaus verstärkt Clarithromycin die Toxizität von Rifabutin, insbesondere Uveitis. Die Toxizität von Azithromycin hängt von der Dosis und dem Serumspiegel ab. Die meisten erwachsenen Patienten mit MAC-Lungenerkrankung vertragen Azithromycin-Dosen von mehr als 300 mg/Tag aufgrund häufiger Nebenwirkungen, einschließlich gastrointestinaler Symptome (hauptsächlich Durchfall), nicht.

   Die Haupthypothese ist die Nicht-Unterlegenheit der Azithromycin-haltigen Regimewirksamkeit im Vergleich zu Clarithromycin. Darüber hinaus können Unterschiede in der intrazellulären Konzentration von Azithromycin und Clarithromycin zu Unterschieden in der Wirksamkeit und Sicherheit führen. Die Forscher schlagen auch vor, dass die intrazelluläre Konzentration von Azithromycin oder Clarithromycin mit dem mikrobiologischen Erfolg nach 6 Monaten Behandlung korreliert sein könnte. Wenn diese Studie zeigen könnte, dass Azithromycin Clarithromycin in Bezug auf die Wirksamkeit nicht unterlegen ist, könnte Azithromycin in erster Linie verwendet werden, um die Verträglichkeit und Einhaltung der Behandlung durch die Patienten zu verbessern.

2. Studiendesign und Randomisierungsmethode:

Die CLAZI-Studie ist eine multizentrische, kontrollierte, offene klinische Studie, die zwei Behandlungsschemata untersucht, die zwei Moleküle, Rifampin und Ethambutol, in Kombination mit einem dritten randomisierten Molekül, entweder Clarithromycin oder Azithromycin, enthalten.

41 Zentren in Frankreich werden teilnehmen.

Nachdem das Vorhandensein aller Einschlusskriterien und das Fehlen aller Ausschlusskriterien bestätigt wurde und nachdem die freie und informierte Zustimmung des Patienten eingeholt wurde, wird der Patient eingeschlossen und einem der Behandlungsschemata randomisiert. Ein interaktives Web-Response-System wird verwendet, um Patienten unter Verwendung eines Minimierungsalgorithmus zu randomisieren, der nach Zentrum, radiologischer Form (noduläre bronchiektatische Form und fibrokavitäre Form) stratifiziert ist.

3. Ablauf der Studienbehandlung:

Nach der Aufnahme erhalten die Patienten die Behandlung wie folgt:

• Rifampin 10 mg/kg einmal täglich auf nüchternen Magen (600 mg für Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg, 450 mg für Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg) mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit in Kombination mit Ethambutol 15 bis 20 mg/kg einmal täglich und Clarithromycin 1.000 mg/Tag in zwei aufgeteilten Dosen
• Rifampin 10 mg/kg einmal täglich auf nüchternen Magen (600 mg für Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg, 450 mg für Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg) mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit in Kombination mit Ethambutol 15 bis 20 mg/kg einmal täglich und Azithromycin 250 mg einmal täglich

Behandlungen werden nicht durchgeführt, da sie in ihrer Indikation vorgeschrieben sind. Sie werden in der Apotheke ausgegeben. Die Compliance der Behandlung wird für jeden Zeitraum vom Prüfarzt aus dem Compliance-Buch bewertet, das dem Patienten zu Beginn der Behandlung ausgehändigt und zu jeder Konsultation mitgebracht wird.

4. Studienablauf: Der geplante Aufnahmezeitraum beträgt 48 Monate. Die Zahl der Einschlüsse wird jedoch mit 18 Monaten evaluiert, um gegebenenfalls eine Verlängerung des Einschlusszeitraums zu beantragen. Jeder Patient wird in den ersten 12 Behandlungsmonaten nachbeobachtet.

Während der gesamten Behandlung wird eine Überwachung durchgeführt, die Folgendes umfasst:

• Überwachung der Leberfunktionstests (Transaminasen, Gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin) wöchentlich in den ersten zwei Wochen, dann monatlich während der gesamten Behandlung. Leberfunktionstests werden häufiger wiederholt, wenn eine Anomalie festgestellt wird.
• CBC, Gerinnungsparameter bei M1 dann nur bei auffälligen Leberfunktionstests.
• Monatliche augenärztliche Untersuchung (Farbwahrnehmung und bei Auffälligkeiten Gesichtsfelduntersuchung) und ein zusätzliches Beratungsgespräch bei Beschwerden des Patienten.
• Abhängig von der Begleittherapie des Patienten und möglichen Arzneimittelwechselwirkungen sind pharmakologische Untersuchungen der üblichen Medikation des Patienten (z. Digoxin) liegt im Ermessen des Arztes des Patienten.
• Elektrokardiogramm zwei Wochen nach Beginn der Behandlung
• Klinische Überwachung

An 100 Patienten mit Spitzenkonzentrationen von Azithromycin und Clarithromycin im Serum und in mononukleären Zellen und ihren Hauptmetaboliten (D-Azithromycin bzw. 14OH-Clarithromycin) wird eine verschachtelte pharmakokinetische Studie durchgeführt. Tatsächlich könnte eine Korrelation zwischen intrazellulärer Konzentration und mikrobiologischem Erfolg bestehen. Diese Dosierungen werden nach 1 und 6 Monaten durchgeführt.

Dosierungen in Haarproben werden bei M6 durchgeführt, da dies die Verwendung von Makroliden am besten widerspiegelt. Tatsächlich erreichen und verbleiben die meisten im Blutkreislauf vorhandenen Medikamente auch in den sich bildenden Haaren, wo ihre Konzentrationen gemessen und als chronische Gesamtexposition interpretiert werden können.

Bei allen Patienten wird bei der Aufnahme eine Ausgangsbeurteilung durchgeführt und die gleichen Kriterien werden dann nach 3, 6 und 12 Monaten beurteilt, um das klinische und radiologische Ergebnis zu bestimmen.

Es wird eine langfristige Nachsorge der eingeschlossenen Patienten vorgeschlagen, wobei alle neuen Nebenwirkungen, die am Ende der Behandlung (zwischen 12 und 18 Monaten) auftreten, alle Schübe und das Überleben nach 18, 24, 36 Monaten und wann immer aufgezeichnet werden möglich, 5 Jahre.

Wenn ein Patient das Sputum zunächst beseitigt, dann aber während der Therapie wieder positiv wird, könnte dies ein Behandlungsversagen oder eine erneute Infektion sein. Um zwischen Versagen und erneuter Infektion zu unterscheiden, wird eine Genotypisierung durchgeführt.

Ein Rezidiv wird durch das Vorhandensein von zwei positiven Kulturen auf Atemwegsproben definiert, die mindestens 6 Monate nach Beendigung der Behandlung entnommen wurden.

Heilung wird durch klassische bakteriologische Kriterien definiert, d. h. 2 negative Kulturen während der letzten 3 Behandlungsmonate und 3 Jahre nach Beendigung der Behandlung. Wenn 3 Jahre nach Beendigung der Behandlung keine Proben entnommen werden, basiert die Definition der klinischen Heilung auf dem Fehlen eines Rückfalls nach 3 Jahren bei Überlebenden.

5. Statistische Methoden: Quantitative Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median [Bereich] und qualitative Variablen als Prozentsatz dargestellt.

Analyse des Hauptpunktes:

Nichtunterlegenheit wird festgestellt, wenn die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalls der Differenz im Anteil der negativen 6-Monats-Sputumrate zwischen den beiden Gruppen (Kontrollarm – experimenteller Arm) niedriger ist als die Nichtunterlegenheit Marge (10 %). Es wird eine Intention-to-treat-Analyse durchgeführt, gefolgt von einer Per-Protokoll-Analyse. Eine multiple Imputationsanalyse wird durchgeführt, wenn mehr als 5 % der Daten für den primären Endpunkt fehlen. Der Farrington-Manning-p-Wert für Nicht-Unterlegenheit wird berechnet und ein zweiseitiger p-Wert < 0,05 wird für statistische Signifikanz benötigt.

Analysen sekundärer Endpunkte:

• Toleranz und Sicherheit werden zwischen den beiden Armen je nach Bedarf mit einem χ2- oder exakten Fisher-Test verglichen.
• Die klinische Verbesserung wird mit dem Student- oder Wilcoxon-Test und die radiologische Verbesserung mit dem χ2- oder exakten Fisher-Test verglichen.
• Die 3- und 12-Monats-Sputumkonversionsrate wird mit einem χ2- oder exakten Fisher-Test verglichen, je nach Bedarf, und es werden asymptotische oder exakte 95 %-Konfidenzintervalle angegeben.
• Der 12-Monats-Tod wird mit χ2 oder dem exakten Fisher-Test verglichen und die Kaplan-Meier-Kurven werden grafisch dargestellt.
• Die Serum- und mononukleären Zellkonzentrationen von Azithromycin und Clarithromycin und deren Metaboliten werden mit dem Student- oder Wilcoxon-Test verglichen.
• Für jeden Arm wird der Zusammenhang zwischen der intrazellulären Konzentration von Azithromycin/Clarithromycin in zirkulierenden mononukleären Zellen und dem mikrobiologischen Erfolg nach 6 Monaten mit einem logistischen Regressionsmodell bewertet.
• Für jeden Arm wird der Zusammenhang zwischen der intrazellulären Konzentration von Azithromycin/Clarithromycin in zirkulierenden mononukleären Zellen und der Verträglichkeit der Behandlung mit einem logistischen Regressionsmodell bewertet.
• Die Assoziation zwischen MAC-Arten (Avium, intrazellulär und Chimäre) und der 6-Monats-Konversion wird mit einem logistischen Regressionsmodell mit Anpassung durch den Behandlungsarm bewertet.

Angesichts der beträchtlichen Anzahl von Analysen für sekundäre Endpunkte wird das Step-down-Bonferonni-Verfahren verwendet, um die Fehlerquote 1. Art zu kontrollieren.

Die statistische Analyse wird unter Verwendung von SAS® Version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.