CLArithromycin versus AZITromycin i behandling av Mycobacterium Avium Complex (MAC) lungeinfeksjoner (CLAZI)

1. Vitenskapelig begrunnelse og generell beskrivelse:

   Ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM) representerer alle mykobakterier som ikke tilhører Mycobacterium tuberculosis-komplekset. Denne gruppen av mykobakterier ble nylig oppdaget og har vist lungepatogenisitet. Tilstedeværelsen av en NTM i en luftveisprøve er derfor ikke tilstrekkelig til å bekrefte diagnosen en lungeinfeksjon. ATS/IDSA 2007-retningslinjene krever kliniske, radiologiske og mikrobiologiske kriterier for å skille infeksjon fra kolonisering.

   Den viktigste NTM isolert og ansvarlig for NTM lungeinfeksjoner i Frankrike er Mycobacterium avium complex (MAC). MAC-organismer er vanlige på mange miljøsteder, inkludert vann, jord og hos dyr. Frem til nå er hovedhypotesen for overføring inhalering av MAC via aerosol under dusjen. Tre klassiske kliniske og radiologiske mønstre er beskrevet for MAC: fibrokavitær lungesykdom, nodulær bronkiektatisk sykdom og hypersensitivitetssykdom. Dette siste mønsteret trenger klassisk ikke noen antibiotika. Så denne studien vil kun fokusere på de to første mønstrene: fibrokavitær form og nodulær-bronkiektatisk form.

   Begrensningene for effektiv terapi var fraværet av antimikrobielle midler med lav toksisitet og god in vivo-aktivitet mot organismen. Det største terapeutiske fremskrittet er introduksjonen av de nyere makrolidene, klaritromycin og azitromycin, som har betydelig effekt in vitro og klinisk aktivitet mot MAC. Strukturelt er azitromycin et azalid. Imidlertid, på grunn av den nære likheten mellom azalider og makrolider, brukes begrepet "makrolid" ofte for å referere til azitromycin og klaritromycin. Siden makrolider er hjørnesteinen i MAC-behandling, er bruken av dem i monoterapi ansvarlig for valg av makrolid-MAC-resistente stammer som er assosiert med mikrobiologiske og kliniske tilbakefall. Dette er grunnen til at alle internasjonale retningslinjer og alle eksperter anbefalte bruk av makrolider med minst to ledsagende legemidler, klassisk rifampicin og etambutol.

   Behandling av MAC-lungesykdom er lang og tolereres ikke godt. Til tross for behandling forekommer mikrobiologisk svikt eller tidlig tilbakefall hos 20-30 % av pasientene. En av hovedsviktforklaringene ved NTM-sykdom er det spontane behandlingsstoppet av pasienten på grunn av uønskede effekter. Selv om klaritromycin ofte brukes i første linje i Frankrike og er det eneste makrolid med indikasjon i preparatomtalen, er toleransen ofte dårlig. Voksne pasienter kan generelt ikke tolerere klaritromycin med mer enn 1000 mg/dag. De vanligste toksisitetene sett med klaritomycin er gastrointestinale (metallisk smak, kvalme og oppkast), og det interagerer med en rekke medikamenter via P450 cytokrom. Dessuten øker klaritromycin rifabutin-toksisitet, spesielt uveitt. Azitromycintoksisitet er dose- og serumnivårelatert. De fleste voksne pasienter med MAC-lungesykdom tolererer ikke azitromycindoser på over 300 mg/dag på grunn av hyppige bivirkninger, inkludert gastrointestinale symptomer (primært diaré).

   Hovedhypotesen er ikke-inferioriteten til azitromycinholdig behandlingseffektivitet sammenlignet med klaritromycin. Dessuten kan forskjeller i intracellulær konsentrasjon av azitromycin og klaritromycin resultere i forskjeller i effekt og sikkerhet. Etterforskerne foreslår også at intracellulær konsentrasjon av azitromycin eller klaritromycin kan være korrelert med mikrobiologisk suksess ved 6 måneders behandling. Hvis denne studien kunne demonstrere at azitromycin ikke er dårligere enn klaritromycin når det gjelder effektivitet, kan azitromycin brukes i første linje for å forbedre pasienttoleransen og etterlevelsen av behandlingen.

2. Studiedesign og randomiseringsmetode:

CLAZI-studien er en multisenter, kontrollert åpen klinisk studie som studerer to behandlingsregimer som inneholder to molekyler, rifampin og etambutol, i kombinasjon med et tredje randomisert molekyl, enten klaritromycin eller azitromycin.

41 sentre lokalisert i Frankrike vil delta.

Etter å ha bekreftet tilstedeværelse av alle inklusjonskriterier og fravær av alle eksklusjonskriterier, og etter å ha innhentet pasientens frie og informerte samtykke, vil pasienten inkluderes og randomiseres til et av behandlingsregimene. Et interaktivt nettresponssystem vil bli brukt til å randomisere pasienter ved å bruke en minimeringsalgoritme stratifisert på senter, radiologisk form (nodulær bronkiektatisk form og fibrokavitær form).

3. Studiebehandlingsprosedyre:

Etter inkludering vil pasientene få behandling som følger:

• Rifampin 10 mg/kg én gang daglig på tom mage (600 mg for pasienter som veier mer enn 50 kg, 450 mg for pasienter som veier mindre enn 50 kg) minst 30 minutter før et måltid, i kombinasjon med etambutol 15 til 20 mg/kg én gang daglig og klaritromycin 1000 mg/dag fordelt på to doser
• Rifampin 10 mg/kg én gang daglig på tom mage (600 mg for pasienter som veier mer enn 50 kg, 450 mg for pasienter som veier mindre enn 50 kg) minst 30 minutter før et måltid, i kombinasjon med etambutol 15 til 20 mg/kg én gang daglig og azitromycin 250 mg én gang daglig

Behandlinger vil ikke bli gitt fordi de er foreskrevet i sin indikasjon. De vil bli utstedt i dispensary. Etterlevelsen av behandlingen vil bli evaluert for hver periode av etterforskeren, fra samsvarsboken, gitt til pasienten ved begynnelsen av behandlingen og ta med hver konsultasjon.

4. Studieprosedyrer: Den planlagte inklusjonsperioden er 48 måneder. Imidlertid vil antall inkluderinger bli evaluert etter 18 måneder for å be om forlengelse av inkluderingsperioden, om nødvendig. Hver pasient vil bli fulgt de første 12 månedene av behandlingen.

Overvåking vil bli utført gjennom hele behandlingen, som omfatter:

• Overvåking av leverfunksjonstester (transaminaser, gamma GT, alkalisk fosfatase, bilirubin) ukentlig de to første ukene, deretter månedlig gjennom hele behandlingen. Leverfunksjonstester vil bli gjentatt oftere når en abnormitet oppdages.
• CBC, koagulasjonsparametere ved M1 da kun i nærvær av unormale leverfunksjonstester.
• Månedlig oftalmologisk undersøkelse (fargesyn og ved unormal synsfeltundersøkelse) og en ekstra konsultasjon dersom pasienten rapporterer symptomer.
• Avhengig av pasientens samtidige behandling og eventuelle legemiddelinteraksjoner, kan farmakologiske analyser av pasientens vanlige medisiner (f. digoksin) overlatt til pasientens kliniker.
• Elektrokardiogram to uker etter behandlingsstart
• Klinisk overvåking

En nestet farmakokinetisk studie vil bli utført på 100 pasienter med maksimal serum- og mononukleære cellekonsentrasjon av azitromycin og klaritromycin og deres hovedmetabolitter (henholdsvis D-azitromycin og 14OH-klaritromycin). Det kan faktisk eksistere en korrelasjon mellom intracellulær konsentrasjon og mikrobiologisk suksess. Disse dosene vil bli utført ved 1 og 6 måneder.

Doseringer i hårprøver vil bli utført ved M6, da det er den beste reflekteringen av makrolidbruk. De fleste medikamenter som er tilstede i blodet når og forblir i håret som dannes, hvor konsentrasjonene deres kan måles og tolkes som en generell kronisk eksponering.

For alle pasienter vil en baseline-vurdering bli utført ved inklusjon og de samme kriteriene vil deretter bli vurdert etter 3, 6 og 12 måneder for å bestemme det kliniske og radiologiske utfallet.

Langtidsoppfølging av de inkluderte pasientene vil bli foreslått, med registrering av eventuelle nye bivirkninger som dukker opp ved slutten av behandlingen (mellom 12 og 18 måneder), eventuelle tilbakefall og overlevelse ved 18, 24, 36 måneder og når som helst mulig, 5 år.

Hvis en pasient som først renser oppspytt, men deretter blir positiv igjen mens den fortsatt er i behandling, kan være en svikt i behandlingen eller en re-infeksjon. For å skille mellom svikt og reinfeksjon vil det bli utført genotyping.

Tilbakefall er definert ved tilstedeværelsen av to positive kulturer på respirasjonsprøver tatt minst 6 måneder etter avsluttet behandling.

Herding er definert av klassiske bakteriologiske kriterier, dvs. 2 negative kulturer i løpet av de siste 3 månedene av behandlingen og 3 år etter avsluttet behandling. Når prøver ikke er tatt 3 år etter avsluttet behandling, vil definisjonen av klinisk kur være basert på fravær av tilbakefall ved 3 år hos overlevende.

5. Statistiske metoder: Kvantitative variabler vil bli presentert som gjennomsnitt ± standardavvik eller median [område] og kvalitative variabler i prosent.

Analyse av hovedpunktet:

Non-inferioritet vil bli etablert dersom den øvre grensen for det tosidige 95 % konfidensintervallet for forskjellen i andelen av 6-måneders negativ sputumrate mellom de to gruppene (Kontrollarm - Eksperimentell arm) er lavere enn non-inferioritet margin (10 %). Intention-to-treat-analyse vil bli utført etterfulgt av en per protokoll-analyse. En multippel imputasjonsanalyse vil bli utført hvis mer enn 5 % av dataene mangler for det primære endepunktet. Farrington-Manning p-verdi for ikke-inferioritet vil bli beregnet og en tosidig p-verdi < 0,05 vil være nødvendig for statistisk signifikans.

Analyser av sekundære endepunkter:

• Toleransen og sikkerheten vil bli sammenlignet mellom de to armene med en χ2 eller Fisher eksakt test etter behov.
• Klinisk forbedring vil bli sammenlignet med Student eller Wilcoxon test og radiologisk forbedring med χ2 eller Fisher eksakt test.
• Konverteringsfrekvensen for 3 og 12 måneders sputum vil bli sammenlignet med en χ2 eller Fisher eksakt test etter behov, og asymptotiske eller eksakte 95 % konfidensintervaller vil bli gitt.
• 12-måneders død vil bli sammenlignet med χ2 eller Fisher eksakt test og Kaplan-Meier kurver vil vises grafisk.
• Serum og mononukleære cellers konsentrasjon av azitromycin og klaritromycin og deres metabolitter vil bli sammenlignet med Student eller Wilcoxon test.
• For hver arm vil assosiasjonen mellom intracellulær konsentrasjon av azitromycin/klaritromycin i sirkulerende mononukleære celler og mikrobiologisk suksess etter 6 måneder bli vurdert med en logistisk regresjonsmodell.
• For hver arm vil assosiasjon mellom azitromycin/klaritromycin intracellulær konsentrasjon i sirkulerende mononukleære celler og tolerabilitet av behandling vurderes med en logistisk regresjonsmodell.
• Assosiasjon mellom MAC-arter (avium, intracellulare og chimaera) og 6-måneders konvertering vil bli vurdert med en logistisk regresjonsmodell med justering av behandlingsarmen.

Gitt det betydelige antallet analyser for sekundære endepunkter, vil nedtrappingen av Bonferonni-prosedyren bli brukt til å kontrollere type I feilraten.

Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SAS® versjon 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).