CLAritromicina versus AZItromicina en el tratamiento de infecciones pulmonares por el complejo Mycobacterium Avium (MAC) (CLAZI)

1. Justificación científica y descripción general:

   Las micobacterias no tuberculosas (NTM) representan todas las micobacterias que no pertenecen al complejo Mycobacterium tuberculosis. Este grupo de micobacterias fue descubierto recientemente y ha demostrado patogenicidad pulmonar. Por lo tanto, la presencia de una NTM en una muestra respiratoria no es suficiente para confirmar el diagnóstico de una infección pulmonar. Las guías ATS/IDSA 2007 exigen criterios clínicos, radiológicos y microbiológicos para distinguir infección de colonización.

   La principal MNT aislada y responsable de infecciones pulmonares por MNT en Francia es Mycobacterium avium complex (MAC). Los organismos MAC son comunes en muchos sitios ambientales, incluidos el agua, el suelo y los animales. Hasta el momento, la principal hipótesis de transmisión es la inhalación de MAC vía aerosol durante la ducha. Se describen tres patrones clínicos y radiológicos clásicos para MAC: la enfermedad pulmonar fibrocavitaria, la enfermedad bronquiectasia nodular y la enfermedad de hipersensibilidad. Este último patrón clásicamente no necesita antibióticos. Por tanto, este estudio se centrará únicamente en los dos primeros patrones: la forma fibrocavitaria y la forma nodular-bronquiectásica.

   Las limitaciones para una terapia efectiva fueron la ausencia de agentes antimicrobianos con baja toxicidad y buena actividad in vivo contra el organismo. El mayor avance terapéutico es la introducción de los macrólidos más nuevos, claritromicina y azitromicina, que tienen una eficacia sustancial in vitro y actividad clínica contra MAC. Estructuralmente, la azitromicina es una azalida. Sin embargo, debido a la estrecha similitud de los azálidos con los macrólidos, el término "macrólido" se usa a menudo para referirse a la azitromicina y la claritromicina. Como los macrólidos son la piedra angular del tratamiento MAC, su uso en monoterapia es responsable de la selección de cepas resistentes a macrólidos MAC que se asocian con recaída microbiológica y clínica. Es por esto que todas las guías internacionales y todos los expertos recomiendan el uso de macrólidos con al menos dos fármacos acompañantes, clásicamente rifampicina y etambutol.

   El tratamiento de la enfermedad pulmonar MAC es largo y no se tolera bien. A pesar del tratamiento, el fracaso microbiológico o la recaída temprana ocurren en el 20-30% de los pacientes. Una de las principales explicaciones del fracaso en la enfermedad por MNT es la suspensión espontánea del tratamiento por parte del paciente, debido a los efectos adversos. Incluso si la claritromicina se utiliza a menudo como primera línea en Francia y es el único macrólido con indicación en su Resumen de las características del producto, su tolerancia suele ser escasa. Los pacientes adultos generalmente no pueden tolerar la claritromicina a más de 1000 mg/día. Las toxicidades más comunes que se observan con la claritomicina son gastrointestinales (sabor metálico, náuseas y vómitos) e interactúa con numerosos fármacos a través del citocromo P450. Además, la claritromicina aumenta la toxicidad de la rifabutina, especialmente la uveítis. La toxicidad de la azitromicina está relacionada con la dosis y el nivel sérico. La mayoría de los pacientes adultos con enfermedad pulmonar MAC no toleran dosis de azitromicina superiores a 300 mg/día debido a los frecuentes eventos adversos, incluidos los síntomas gastrointestinales (principalmente diarrea).

   La hipótesis principal es la no inferioridad de la eficacia del régimen que contiene azitromicina en comparación con la claritromicina. Además, las diferencias en la concentración intracelular de azitromicina y claritromicina pueden dar lugar a diferencias en la eficacia y la seguridad. Los investigadores también sugieren que la concentración intracelular de azitromicina o claritromicina puede estar relacionada con el éxito microbiológico a los 6 meses de tratamiento. Si este estudio pudiera demostrar que la azitromicina no es inferior a la claritromicina en términos de eficacia, la azitromicina podría usarse en primera línea para mejorar la tolerancia del paciente y la adherencia al tratamiento.

2. Diseño del estudio y método de aleatorización:

El estudio CLAZI es un ensayo clínico multicéntrico, abierto y controlado que estudia dos regímenes de tratamiento que contienen dos moléculas, rifampicina y etambutol, en combinación con una tercera molécula aleatorizada, ya sea claritromicina o azitromicina.

Participarán 41 centros ubicados en Francia.

Después de haber confirmado la presencia de todos los criterios de inclusión y la ausencia de todos los criterios de exclusión, y después de haber obtenido el consentimiento libre e informado del paciente, el paciente será incluido y aleatorizado a uno de los regímenes de tratamiento. Se utilizará un sistema de respuesta web interactivo para aleatorizar a los pacientes mediante un algoritmo de minimización estratificado por centro, forma radiológica (forma nodular bronquiectásica y forma fibrocavitaria).

3. Procedimiento de tratamiento del estudio:

Después de la inclusión, los pacientes recibirán el tratamiento de la siguiente manera:

• Rifampicina 10 mg/kg una vez al día con el estómago vacío (600 mg para pacientes que pesan más de 50 kg, 450 mg para pacientes que pesan menos de 50 kg) al menos 30 minutos antes de una comida, en combinación con etambutol 15 a 20 mg/kg una vez al día y claritromicina 1000 mg/día en dos dosis divididas
• Rifampicina 10 mg/kg una vez al día con el estómago vacío (600 mg para pacientes que pesan más de 50 kg, 450 mg para pacientes que pesan menos de 50 kg) al menos 30 minutos antes de una comida, en combinación con etambutol 15 a 20 mg/kg una vez al día y azitromicina 250 mg una vez al día

No se prestarán tratamientos por estar prescritos en su indicación. Se emitirán en el dispensario. El cumplimiento del tratamiento será evaluado para cada periodo por el investigador, a partir del libro de cumplimiento, entregado al paciente al inicio del tratamiento y llevado en cada consulta.

4. Procedimientos del estudio: El período de inclusión previsto es de 48 meses. No obstante, el número de inclusiones se evaluará a los 18 meses para solicitar la prórroga del plazo de inclusión, en caso de ser necesario. Cada paciente será seguido durante los primeros 12 meses de tratamiento.

Se realizará un seguimiento durante todo el tratamiento, que comprende:

• Seguimiento de las pruebas de función hepática (transaminasas, gamma GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina) semanalmente durante las dos primeras semanas, luego mensualmente durante todo el tratamiento. Las pruebas de función hepática se repetirán con mayor frecuencia cada vez que se detecte una anomalía.
• CBC, parámetros de coagulación en M1 solo en presencia de pruebas de función hepática anormales.
• Examen oftalmológico mensual (visión de colores y, si es anormal, examen de campo visual) y una consulta adicional si el paciente refiere algún síntoma.
• Dependiendo del tratamiento concomitante del paciente y de cualquier posible interacción farmacológica, los ensayos farmacológicos de los medicamentos habituales del paciente (p. digoxina) a discreción del médico del paciente.
• Electrocardiograma a las dos semanas de iniciar el tratamiento
• Vigilancia clínica

Se realizará un estudio farmacocinético anidado en 100 pacientes con concentración máxima de azitromicina y claritromicina en suero y células mononucleares y sus principales metabolitos (azitromicina D y claritromicina 14OH, respectivamente). De hecho, podría existir una correlación entre la concentración intracelular y el éxito microbiológico. Estas dosificaciones se realizarán al 1 y 6 meses.

Las dosis en muestras de cabello se realizarán en M6, ya que es el mejor reflejo del uso de macrólidos. De hecho, la mayoría de las drogas presentes en el torrente sanguíneo también alcanzan y permanecen en el cabello en formación, donde sus concentraciones pueden medirse e interpretarse como una exposición crónica general.

Para todos los pacientes, se realizará una evaluación basal en el momento de la inclusión y luego se evaluarán los mismos criterios a los 3, 6 y 12 meses para determinar el resultado clínico y radiológico.

Se propondrá un seguimiento a largo plazo de los pacientes incluidos, registrando los nuevos efectos adversos que surjan al final del tratamiento (entre 12 y 18 meses), las recaídas y la supervivencia a los 18, 24, 36 meses y, siempre que posible, 5 años.

Si un paciente que inicialmente elimina el esputo, pero luego vuelve a ser positivo mientras aún está en tratamiento, podría ser un fracaso del tratamiento o una reinfección. Para distinguir entre falla y reinfección, se realizará un genotipado.

La recaída se define por la presencia de dos cultivos positivos en muestras respiratorias obtenidas al menos 6 meses después de suspender el tratamiento.

La curación se define por los criterios bacteriológicos clásicos, es decir, 2 cultivos negativos durante los últimos 3 meses de tratamiento y 3 años después de suspender el tratamiento. Cuando no se obtengan muestras 3 años después de suspender el tratamiento, la definición de curación clínica se basará en la ausencia de recaída a los 3 años en los sobrevivientes.

5. Métodos estadísticos: Las variables cuantitativas se presentarán como media ± desviación estándar o mediana [rango] y las variables cualitativas como porcentaje.

Análisis del punto principal:

Se establecerá la no inferioridad si el límite superior del intervalo de confianza bilateral del 95 % de la diferencia en la proporción de la tasa de esputo negativo a los 6 meses entre los dos grupos (brazo de control - brazo experimental) es inferior a la no inferioridad margen (10%). Se realizará un análisis por intención de tratar seguido de un análisis por protocolo. Se realizará un análisis de imputaciones múltiples si falta más del 5 % de los datos para el criterio principal de valoración. Se calculará el valor p de Farrington-Manning para la no inferioridad y se requerirá un valor p bilateral < 0,05 para la significación estadística.

Análisis de criterios de valoración secundarios:

• La tolerancia y la seguridad se compararán entre los dos brazos con una prueba exacta de χ2 o Fisher, según corresponda.
• Se comparará la mejoría clínica con test de Student o Wilcoxon y la mejoría radiológica con χ2 o test exacto de Fisher.
• La tasa de conversión de esputo de 3 y 12 meses se comparará con una prueba exacta de Fisher o χ2, según corresponda, y se darán intervalos de confianza asintóticos o exactos del 95 %.
• La muerte a los 12 meses se comparará con la prueba exacta de Fisher o χ2 y se mostrarán gráficamente las curvas de Kaplan-Meier.
• La concentración sérica y de células mononucleares de azitromicina y claritromicina y sus metabolitos se comparará con la prueba de Student o Wilcoxon.
• Para cada brazo, se evaluará la asociación entre la concentración intracelular de azitromicina/claritromicina en las células mononucleares circulantes y el éxito microbiológico a los 6 meses con un modelo de regresión logística.
• Para cada brazo, se evaluará la asociación entre la concentración intracelular de azitromicina/claritromicina en las células mononucleares circulantes y la tolerabilidad del tratamiento con un modelo de regresión logística.
• La asociación entre las especies MAC (avium, intracellulare y chimaera) y la conversión a los 6 meses se evaluará con un modelo de regresión logística con ajuste por el brazo de tratamiento.

Dada la cantidad sustancial de análisis para criterios de valoración secundarios, se utilizará el procedimiento de Bonferonni escalonado para controlar la tasa de error de tipo I.

El análisis estadístico se realizará utilizando SAS® versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).