KLArytromycyna kontra AZItromycyna w leczeniu zakażeń płuc Mycobacterium Avium Complex (MAC) (CLAZI)

1. Uzasadnienie naukowe i ogólny opis:

   Mykobakterie niegruźlicze (NTM) reprezentują wszystkie prątki nienależące do kompleksu Mycobacterium tuberculosis. Ta grupa prątków została niedawno odkryta i wykazała patogenność płuc. Obecność NTM w próbce z układu oddechowego nie jest zatem wystarczająca do potwierdzenia rozpoznania infekcji płuc. Wytyczne ATS/IDSA 2007 wymagają kryteriów klinicznych, radiologicznych i mikrobiologicznych, aby odróżnić infekcję od kolonizacji.

   Głównym izolowanym NTM i odpowiedzialnym za zakażenia płuc NTM we Francji jest Mycobacterium avium complex (MAC). Organizmy MAC są powszechne w wielu miejscach środowiskowych, w tym w wodzie, glebie i u zwierząt. Do tej pory główną hipotezą przenoszenia jest wdychanie MAC przez aerozol podczas prysznica. Opisano trzy klasyczne wzorce kliniczne i radiologiczne MAC: choroba włóknisto-jamowa płuc, choroba guzowata oskrzeli i choroba nadwrażliwości. Ten ostatni wzór klasycznie nie wymaga żadnych antybiotyków. Tak więc niniejsze badanie skupi się tylko na dwóch pierwszych wzorach: postaci włóknisto-jamowej i postaci guzkowo-oskrzelowej.

   Ograniczeniem skutecznej terapii był brak środków przeciwdrobnoustrojowych o niskiej toksyczności i dobrej aktywności in vivo przeciwko organizmowi. Głównym postępem terapeutycznym jest wprowadzenie nowszych makrolidów, klarytromycyny i azytromycyny, które wykazują znaczną skuteczność in vitro i aktywność kliniczną przeciwko MAC. Strukturalnie azytromycyna jest azalidem. Jednak ze względu na bliskie podobieństwo azalidów do makrolidów termin „makrolid” jest często używany w odniesieniu do azytromycyny i klarytromycyny. Ponieważ makrolidy są podstawą leczenia MAC, ich stosowanie w monoterapii odpowiada za selekcję szczepów makrolidów opornych na MAC, które są związane z nawrotem mikrobiologicznym i klinicznym. Dlatego wszystkie międzynarodowe wytyczne i wszyscy eksperci zalecają stosowanie makrolidów z co najmniej dwoma lekami towarzyszącymi, klasycznie ryfampicyną i etambutolem.

   Leczenie choroby płuc MAC jest długotrwałe i źle tolerowane. Pomimo leczenia u 20-30% chorych dochodzi do niepowodzenia mikrobiologicznego lub wczesnego nawrotu choroby. Jednym z głównych wyjaśnień niepowodzenia w chorobie NTM jest spontaniczne przerwanie leczenia przez pacjenta z powodu działań niepożądanych. Nawet jeśli klarytromycyna jest często stosowana we Francji jako lek pierwszego rzutu i jako jedyny makrolid ma wskazanie w charakterystyce produktu leczniczego, jej tolerancja jest często słaba. Dorośli pacjenci na ogół nie tolerują klarytromycyny w dawce większej niż 1000 mg na dobę. Najczęstsze toksyczności obserwowane w przypadku klarytomycyny dotyczą przewodu pokarmowego (metaliczny posmak, nudności i wymioty) i wchodzą w interakcje z wieloma lekami za pośrednictwem cytochromu P450. Ponadto klarytromycyna nasila toksyczność ryfabutyny, zwłaszcza zapalenie błony naczyniowej oka. Toksyczność azytromycyny zależy od dawki i stężenia w surowicy. Większość dorosłych pacjentów z chorobą płuc MAC nie toleruje dawek azytromycyny większych niż 300 mg/dobę z powodu częstych działań niepożądanych, w tym objawów żołądkowo-jelitowych (głównie biegunki).

   Główną hipotezą jest równoważność skuteczności schematu zawierającego azytromycynę w porównaniu z klarytromycyną. Ponadto różnice w wewnątrzkomórkowym stężeniu azytromycyny i klarytromycyny mogą powodować różnice w skuteczności i bezpieczeństwie. Badacze sugerują również, że wewnątrzkomórkowe stężenie azytromycyny lub klarytromycyny może być skorelowane z sukcesem mikrobiologicznym po 6 miesiącach leczenia. Jeśli to badanie mogłoby wykazać, że azytromycyna nie jest gorsza od klarytromycyny pod względem skuteczności, azytromycyna mogłaby być stosowana w pierwszej linii w celu poprawy tolerancji pacjenta i przestrzegania zaleceń terapeutycznych.

2. Projekt badania i metoda randomizacji:

Badanie CLAZI jest wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, badającym dwa schematy leczenia zawierające dwie cząsteczki, ryfampicynę i etambutol, w połączeniu z trzecią randomizowaną cząsteczką, klarytromycyną lub azytromycyną.

Weźmie w nim udział 41 ośrodków zlokalizowanych we Francji.

Po potwierdzeniu obecności wszystkich kryteriów włączenia i braku wszystkich kryteriów wykluczenia oraz po uzyskaniu dobrowolnej i świadomej zgody pacjenta, pacjent zostanie włączony i losowo przydzielony do jednego ze schematów leczenia. Interaktywny system odpowiedzi sieciowych zostanie wykorzystany do randomizacji pacjentów przy użyciu algorytmu minimalizacji stratyfikowanego na środku, postać radiologiczna (guzkowa postać oskrzeli i postać włóknisto-jamowa).

3. Procedura leczenia badania:

Po włączeniu pacjenci otrzymają leczenie w następujący sposób:

• Ryfampicyna 10 mg/kg raz dziennie na pusty żołądek (600 mg dla pacjentów o masie ciała powyżej 50 kg, 450 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg) co najmniej 30 minut przed posiłkiem, w skojarzeniu z etambutolem 15 do 20 mg/kg raz na dobę i klarytromycyna 1000 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych
• Ryfampicyna 10 mg/kg raz dziennie na pusty żołądek (600 mg dla pacjentów o masie ciała powyżej 50 kg, 450 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg) co najmniej 30 minut przed posiłkiem, w skojarzeniu z etambutolem 15 do 20 mg/kg raz na dobę i azytromycyna 250 mg raz na dobę

Zabiegi nie będą realizowane, ponieważ są przepisane w ich wskazaniu. Będą wydawane w przychodni. Zgodność leczenia będzie oceniana za każdy okres przez badacza na podstawie książeczki przestrzegania zaleceń wydanej pacjentowi na początku leczenia i przynoszonej na każdą konsultację.

4. Procedury studiów: Planowany okres włączenia wynosi 48 miesięcy. Jednak liczba włączeń zostanie oceniona po 18 miesiącach, aby w razie potrzeby złożyć wniosek o przedłużenie okresu włączenia. Każdy pacjent będzie obserwowany przez pierwsze 12 miesięcy leczenia.

Przez cały okres leczenia będzie prowadzony monitoring obejmujący:

• Monitorowanie testów czynnościowych wątroby (aminazy aminotransferaz, gamma GT, fosfataza zasadowa, bilirubina) co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co miesiąc przez cały okres leczenia. Testy czynnościowe wątroby będą powtarzane częściej po wykryciu nieprawidłowości.
• CBC, parametry krzepnięcia przy M1 to tylko przy nieprawidłowych próbach wątrobowych.
• Comiesięczne badanie okulistyczne (widzenie barw i w przypadku nieprawidłowości badanie pola widzenia) oraz dodatkowa konsultacja w przypadku zgłaszania przez pacjenta jakichkolwiek objawów.
• W zależności od stosowanego przez pacjenta leczenia towarzyszącego i ewentualnych interakcji lekowych, należy przeprowadzić badania farmakologiczne leków zwykle przyjmowanych przez pacjenta (np. digoksyny) pozostawiono do decyzji lekarza prowadzącego pacjenta.
• Elektrokardiogram dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia
• Nadzór kliniczny

Zagnieżdżone badanie farmakokinetyczne zostanie przeprowadzone na 100 pacjentach z maksymalnym stężeniem azytromycyny i klarytromycyny w surowicy i komórkach jednojądrzastych oraz ich głównych metabolitów (odpowiednio D-azytromycyny i 14-OH klarytromycyny). Rzeczywiście, może istnieć korelacja między stężeniem wewnątrzkomórkowym a sukcesem mikrobiologicznym. Te dawki zostaną podane w wieku 1 i 6 miesięcy.

Dawki w próbkach włosów będą wykonywane w M6, gdyż jest to najlepsze odzwierciedlenie stosowania makrolidów. Rzeczywiście, większość leków obecnych w krwioobiegu dociera i pozostaje we włosach, gdzie ich stężenie można zmierzyć i zinterpretować jako ogólną ekspozycję przewlekłą.

W przypadku wszystkich pacjentów podczas włączenia zostanie przeprowadzona ocena wyjściowa, a następnie te same kryteria zostaną ocenione po 3, 6 i 12 miesiącach w celu określenia wyniku klinicznego i radiologicznego.

Zaproponowana zostanie długoterminowa obserwacja włączonych pacjentów, z zapisem wszelkich nowych działań niepożądanych pojawiających się pod koniec leczenia (między 12 a 18 miesiącami), wszelkich nawrotów i przeżycia po 18, 24, 36 miesiącach oraz, kiedy tylko możliwe, 5 lat.

Jeśli pacjent, który początkowo usuwa plwocinę, ale następnie ponownie daje wynik pozytywny podczas terapii, może być niepowodzeniem leczenia lub ponowną infekcją. Aby odróżnić niepowodzenie od ponownej infekcji, zostanie przeprowadzone genotypowanie.

Nawrót definiuje się jako obecność dwóch dodatnich posiewów w próbkach z układu oddechowego pobranych co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Wyleczenie definiuje się na podstawie klasycznych kryteriów bakteriologicznych, tj. 2 ujemnych posiewów w ciągu ostatnich 3 miesięcy leczenia i 3 lat po zakończeniu leczenia. Jeśli próbki nie zostaną pobrane 3 lata po zaprzestaniu leczenia, definicja wyleczenia klinicznego będzie oparta na braku nawrotu po 3 latach u osób, które przeżyły.

5. Metody statystyczne: Zmienne ilościowe zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana [zakres], a zmienne jakościowe jako procent.

Analiza głównego punktu:

Non-inferiority zostanie ustalone, jeśli górna granica dwustronnego 95% przedziału ufności różnicy w proporcji 6-miesięcznego ujemnego odsetka plwociny między dwiema grupami (grupa kontrolna - grupa eksperymentalna) jest niższa niż non-inferiority marża (10%). Zostanie przeprowadzona analiza zamiaru leczenia, a następnie analiza zgodnie z protokołem. Jeśli brakuje więcej niż 5% danych dla głównego punktu końcowego, zostanie przeprowadzona analiza wielokrotnych imputacji. Wartość p Farringtona-Manninga dla równoważności zostanie obliczona, a dla istotności statystycznej wymagana będzie dwustronna wartość p < 0,05.

Analizy drugorzędowych punktów końcowych:

• Tolerancja i bezpieczeństwo zostaną porównane między dwoma ramionami za pomocą odpowiednio dokładnego testu χ2 lub Fishera.
• Poprawę kliniczną porównamy testem Studenta lub Wilcoxona, a poprawą radiologiczną testem dokładnym χ2 lub Fishera.
• Współczynnik konwersji plwociny po 3 i 12 miesiącach zostanie porównany z odpowiednim testem χ2 lub dokładnym testem Fishera i podane zostaną asymptotyczne lub dokładne 95% przedziały ufności.
• 12-miesięczna śmierć zostanie porównana z dokładnym testem χ2 lub Fishera, a krzywe Kaplana-Meiera zostaną przedstawione graficznie.
• Stężenie azytromycyny i klarytromycyny oraz ich metabolitów w surowicy i komórkach jednojądrzastych będzie porównywane testem Studenta lub Wilcoxona.
• Dla każdego ramienia, za pomocą modelu regresji logistycznej zostanie oceniony związek między wewnątrzkomórkowym stężeniem azytromycyny/klarytromycyny w krążących komórkach jednojądrzastych a sukcesem mikrobiologicznym po 6 miesiącach.
• Dla każdego ramienia zostanie oceniony związek między wewnątrzkomórkowym stężeniem azytromycyny/klarytromycyny w krążących komórkach jednojądrzastych a tolerancją leczenia za pomocą modelu regresji logistycznej.
• Związek między gatunkami MAC (avium, intracellulare i chimera) oraz 6-miesięczną konwersją zostanie oceniony za pomocą modelu regresji logistycznej z korektą przez grupę leczoną.

Biorąc pod uwagę znaczną liczbę analiz pod kątem drugorzędowych punktów końcowych, do kontrolowania wskaźnika błędów typu I zostanie zastosowana procedura Bonferonniego.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SAS® w wersji 9.4 (SAS Institute, Cary, Karolina Północna).