Кларитромицин по сравнению с азитромицином в лечении легочных инфекций Mycobacterium Avium Complex (MAC) (CLAZI)

1. Научное обоснование и общая характеристика:

   Нетуберкулезные микобактерии (НТМ) представляют собой все микобактерии, не принадлежащие к комплексу Mycobacterium tuberculosis. Эта группа микобактерий была обнаружена недавно и продемонстрировала легочную патогенность. Таким образом, наличие НТМ в образце из дыхательных путей недостаточно для подтверждения диагноза легочной инфекции. Руководство ATS/IDSA 2007 требует клинических, рентгенологических и микробиологических критериев, позволяющих отличить инфекцию от колонизации.

   Основным НТМ, выделенным и ответственным за НТМ легочных инфекций во Франции, является комплекс Mycobacterium avium (MAC). Организмы МАК распространены во многих объектах окружающей среды, включая воду, почву и животных. До настоящего времени основной гипотезой передачи является вдыхание МАК через аэрозоль во время душа. Описаны три классических клинических и рентгенологических паттерна MAC: фиброзно-кавитарная болезнь легких, узловая бронхоэктатическая болезнь и болезнь гиперчувствительности. Этот последний образец классически не нуждается в антибиотиках. Итак, в данном исследовании речь пойдет только о двух первых паттернах: фиброзно-кавитарной форме и узловато-бронхоэктатической форме.

   Ограничением для эффективной терапии было отсутствие противомикробных препаратов с низкой токсичностью и хорошей активностью в отношении организма in vivo. Основным терапевтическим достижением является введение более новых макролидов, кларитромицина и азитромицина, которые обладают значительной эффективностью in vitro и клинической активностью в отношении MAC. По структуре азитромицин представляет собой азалид. Однако из-за близкого сходства азалидов с макролидами термин «макролид» часто используется для обозначения азитромицина и кларитромицина. Поскольку макролиды являются краеугольным камнем лечения MAC, их использование в качестве монотерапии отвечает за отбор устойчивых к макролидам штаммов MAC, которые связаны с микробиологическим и клиническим рецидивом. Вот почему все международные руководства и все эксперты рекомендуют использовать макролиды по крайней мере с двумя сопутствующими препаратами, классически рифампицином и этамбутолом.

   Лечение болезни легких MAC длительное и плохо переносится. Несмотря на лечение, микробиологическая неудача или ранний рецидив возникают у 20-30% больных. Одним из основных объяснений неудач при НТМ является спонтанное прекращение лечения пациентом из-за побочных эффектов. Даже несмотря на то, что кларитромицин часто используется в качестве первой линии во Франции и является единственным макролидом, на который есть указание в Краткой характеристике препарата, его переносимость часто бывает плохой. Взрослые пациенты обычно не переносят кларитромицин в дозе более 1000 мг/сут. Наиболее частая токсичность кларитомицина связана с желудочно-кишечным трактом (металлический привкус, тошнота и рвота), и он взаимодействует с многочисленными лекарственными средствами через цитохром Р450. Более того, кларитромицин усиливает токсичность рифабутина, особенно увеит. Токсичность азитромицина зависит от дозы и уровня в сыворотке. Большинство взрослых пациентов с заболеванием легких MAC не переносят дозы азитромицина более 300 мг/сут из-за частых побочных эффектов, включая желудочно-кишечные симптомы (в первую очередь диарею).

   Основная гипотеза заключается в не меньшей эффективности схемы, содержащей азитромицин, по сравнению с кларитромицином. Кроме того, различия во внутриклеточной концентрации азитромицина и кларитромицина могут привести к различиям в эффективности и безопасности. Исследователи также предполагают, что внутриклеточная концентрация азитромицина или кларитромицина может коррелировать с микробиологическим успехом через 6 месяцев лечения. Если бы это исследование могло продемонстрировать, что азитромицин не уступает кларитромицину по эффективности, азитромицин можно было бы использовать в первой линии для улучшения переносимости и приверженности пациентов лечению.

2. Дизайн исследования и метод рандомизации:

Исследование CLAZI представляет собой многоцентровое контролируемое открытое клиническое исследование, в котором изучаются две схемы лечения, содержащие две молекулы, рифампин и этамбутол, в сочетании с третьей рандомизированной молекулой, либо кларитромицином, либо азитромицином.

Участвует 41 центр, расположенный во Франции.

После подтверждения наличия всех критериев включения и отсутствия всех критериев исключения, а также после получения добровольного и информированного согласия пациента пациент будет включен и рандомизирован в одну из схем лечения. Интерактивная система веб-ответов будет использоваться для рандомизации пациентов с использованием алгоритма минимизации, стратифицированного по центру, рентгенологической форме (узловая бронхоэктатическая форма и фиброзно-кавитарная форма).

3. Процедура лечения исследования:

После включения пациенты будут получать лечение следующим образом:

• Рифампицин 10 мг/кг один раз в сутки натощак (600 мг для пациентов с массой тела более 50 кг, 450 мг для пациентов с массой тела менее 50 кг) не менее чем за 30 минут до еды, в комбинации с этамбутолом 15–20 мг/кг один раз в день и кларитромицин 1000 мг/день в два приема
• Рифампицин 10 мг/кг один раз в сутки натощак (600 мг для пациентов с массой тела более 50 кг, 450 мг для пациентов с массой тела менее 50 кг) не менее чем за 30 минут до еды, в комбинации с этамбутолом 15–20 мг/кг один раз в день и азитромицин 250 мг один раз в день

Лечение не будет предоставляться, потому что оно прописано в показаниях. Их выдадут в диспансере. Соблюдение режима лечения будет оцениваться за каждый период исследователем из книжки соответствия, выдаваемой пациенту в начале лечения и приносимой на каждую консультацию.

4. Процедуры исследования: Планируемый период включения составляет 48 месяцев. Однако количество включений будет оцениваться через 18 месяцев, чтобы при необходимости запросить продление периода включения. Каждый пациент будет находиться под наблюдением в течение первых 12 месяцев лечения.

Мониторинг будет проводиться на протяжении всего лечения, включая:

• Мониторинг функциональных проб печени (трансаминазы, гамма-ГТ, щелочная фосфатаза, билирубин) еженедельно в течение первых двух недель, затем ежемесячно на протяжении всего лечения. Функциональные тесты печени будут повторяться чаще при обнаружении аномалии.
• ОАК, показатели свертываемости на М1 тогда только при наличии отклонений от нормы функциональных проб печени.
• Ежемесячное офтальмологическое обследование (цветовое зрение и, при отклонении от нормы, исследование полей зрения) и дополнительная консультация, если пациент сообщает о каких-либо симптомах.
• В зависимости от сопутствующего лечения пациента и любых возможных лекарственных взаимодействий, фармакологические анализы обычных лекарств пациента (например, дигоксин) остается на усмотрение лечащего врача.
• Электрокардиограмма через две недели после начала лечения
• Клиническое наблюдение

Гнездовое фармакокинетическое исследование будет проведено у 100 пациентов с максимальной концентрацией азитромицина и кларитромицина и их основных метаболитов в сыворотке и мононуклеарных клетках (D-азитромицин и 14ОН-кларитромицин соответственно). Действительно, может существовать корреляция между внутриклеточной концентрацией и микробиологическим успехом. Эти дозы будут вводиться в 1 и 6 месяцев.

Дозировки в образцах волос будут сделаны на M6, так как это лучше всего отражает использование макролидов. Действительно, большинство наркотиков, присутствующих в кровотоке, также достигают и остаются в формирующихся волосах, где их концентрации можно измерить и интерпретировать как общее хроническое воздействие.

Для всех пациентов будет проводиться исходная оценка при включении, а затем те же критерии будут оцениваться через 3, 6 и 12 месяцев для определения клинических и рентгенологических результатов.

Будет предложено долгосрочное наблюдение за включенными пациентами с регистрацией любых новых побочных эффектов, возникающих в конце лечения (между 12 и 18 месяцами), любых рецидивов и выживаемости через 18, 24, 36 месяцев и, когда бы то ни было. возможно, 5 лет.

Если пациент, у которого сначала отхаркивается мокрота, а затем снова становится положительным во время терапии, может быть неэффективностью лечения или повторной инфекцией. Чтобы отличить неудачу от повторного заражения, будет проведено генотипирование.

Рецидив определяется наличием двух положительных культур на образцах из дыхательных путей, полученных не менее чем через 6 месяцев после прекращения лечения.

Излечение определяется классическими бактериологическими критериями, т.е. 2 отрицательными посевами в течение последних 3 месяцев лечения и через 3 года после прекращения лечения. Если образцы не получены через 3 года после прекращения лечения, определение клинического излечения будет основываться на отсутствии рецидива через 3 года у выживших.

5. Статистические методы. Количественные переменные будут представлены в виде среднего ± стандартное отклонение или медиана [диапазон], а качественные переменные — в процентах.

Анализ основной точки:

Не меньшей эффективности будет установлено, если верхний предел двустороннего 95% доверительного интервала разницы в доле 6-месячного отрицательного показателя мокроты между двумя группами (контрольная группа - экспериментальная группа) ниже, чем не меньшей эффективности маржа (10%). Анализ намерения лечить будет проводиться с последующим анализом согласно протоколу. Если для первичной конечной точки отсутствует более 5% данных, будет проведен анализ множественных импутаций. Будет рассчитано значение p Фаррингтона-Мэннинга для не меньшей эффективности, и для статистической значимости потребуется двустороннее значение p <0,05.

Анализ вторичных конечных точек:

• Допуск и безопасность будут сравниваться между двумя руками с помощью критерия χ2 или точного критерия Фишера, в зависимости от ситуации.
• Клиническое улучшение будет сравниваться с критерием Стьюдента или Вилкоксона, а рентгенологическое улучшение — с χ2 или точным критерием Фишера.
• Коэффициент конверсии мокроты через 3 и 12 месяцев будет сравниваться с χ2 или точным критерием Фишера, в зависимости от ситуации, и будут даны асимптотические или точные 95% доверительные интервалы.
• Смерть через 12 месяцев будет сравниваться с χ2 или точным критерием Фишера, а кривые Каплана-Мейера будут отображаться графически.
• Концентрацию азитромицина и кларитромицина и их метаболитов в сыворотке и мононуклеарных клетках будут сравнивать с тестом Стьюдента или Вилкоксона.
• Для каждой группы связь между внутриклеточной концентрацией азитромицина/кларитромицина в циркулирующих мононуклеарных клетках и микробиологическим успехом через 6 месяцев будет оцениваться с помощью модели логистической регрессии.
• Для каждой группы связь между внутриклеточной концентрацией азитромицина/кларитромицина в циркулирующих мононуклеарных клетках и переносимостью лечения будет оцениваться с помощью модели логистической регрессии.
• Связь между видами MAC (avium, intracellulare и chimaera) и 6-месячной конверсией будет оцениваться с помощью модели логистической регрессии с корректировкой в ​​группе лечения.

Учитывая значительное количество анализов для вторичных конечных точек, будет использоваться пошаговая процедура Бонферонни для контроля частоты ошибок типа I.

Статистический анализ будет проводиться с использованием SAS® версии 9.4 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина).