CLArithromycin versus AZIthromycin v léčbě plicních infekcí Mycobacterium Avium Complex (MAC) (CLAZI)

1. Vědecké zdůvodnění a obecný popis:

   Netuberkulózní mykobakteria (NTM) představují všechna mykobakteria, která nepatří do komplexu Mycobacterium tuberculosis. Tato skupina mykobakterií byla objevena nedávno a prokázala plicní patogenitu. Přítomnost NTM ve vzorku z dýchacích cest proto nestačí k potvrzení diagnózy plicní infekce. Pokyny ATS/IDSA 2007 vyžadují klinická, radiologická a mikrobiologická kritéria k rozlišení infekce od kolonizace.

   Hlavním izolovaným NTM a odpovědným za NTM plicní infekce ve Francii je Mycobacterium avium complex (MAC). Organismy MAC jsou běžné v mnoha oblastech životního prostředí, včetně vody, půdy a zvířat. Dosud je hlavní hypotézou přenosu inhalace MAC aerosolem během sprchování. Pro MAC jsou popsány tři klasické klinické a radiologické vzorce: fibrokavitární plicní onemocnění, nodulární bronchiektatické onemocnění a hypersenzitivní onemocnění. Tento poslední vzorec klasicky nepotřebuje žádná antibiotika. Tato studie se tedy zaměří pouze na dva první vzorce: fibrokavitární formu a nodulárně-bronchiektatickou formu.

   Limitací účinné terapie byla absence antimikrobiálních látek s nízkou toxicitou a dobrou in vivo aktivitou proti organismu. Hlavním terapeutickým pokrokem je zavedení novějších makrolidů, clarithromycinu a azithromycinu, které mají značnou účinnost in vitro a klinickou aktivitu proti MAC. Strukturně je azithromycin azalid. Vzhledem k těsné podobnosti azalidů s makrolidy se však termín "makrolid" často používá k označení azithromycinu a klarithromycinu. Protože makrolidy jsou základním kamenem léčby MAC, jejich použití v monoterapii je zodpovědné za selekci makrolidů MAC rezistentních kmenů, které jsou spojeny s mikrobiologickým a klinickým relapsem. To je důvod, proč všechny mezinárodní směrnice a všichni odborníci doporučovali použití makrolidů s nejméně dvěma doprovodnými léky, klasicky rifampicinem a ethambutolem.

   Léčba plicního onemocnění MAC je dlouhá a není dobře tolerována. I přes léčbu dochází k mikrobiologickému selhání nebo časnému relapsu u 20–30 % pacientů. Jedním z hlavních vysvětlení selhání u onemocnění NTM je spontánní zastavení léčby pacientem kvůli nežádoucím účinkům. I když je klarithromycin ve Francii často používán v první linii a je jediným makrolidem s indikací v jeho Souhrnu údajů o přípravku, jeho tolerance je často špatná. Dospělí pacienti obecně netolerují klarithromycin v dávce vyšší než 1 000 mg/den. Nejběžnější toxicity pozorované u klarithomycinu jsou gastrointestinální (kovová chuť, nevolnost a zvracení) a interaguje s řadou léků prostřednictvím cytochromu P450. Kromě toho klarithromycin zvyšuje toxicitu rifabutinu, zejména uveitidu. Toxicita azithromycinu závisí na dávce a sérové ​​hladině. Většina dospělých pacientů s plicním onemocněním MAC netoleruje dávky azithromycinu vyšší než 300 mg/den z důvodu častých nežádoucích účinků, včetně gastrointestinálních příznaků (především průjem).

   Hlavní hypotézou je noninferiorita účinnosti režimu obsahujícího azithromycin ve srovnání s klarithromycinem. Navíc rozdíly v intracelulární koncentraci azithromycinu a klarithromycinu mohou vést k rozdílům v účinnosti a bezpečnosti. Výzkumníci také naznačují, že intracelulární koncentrace azithromycinu nebo klarithromycinu může korelovat s mikrobiologickým úspěchem po 6 měsících léčby. Pokud by tato studie mohla prokázat, že azithromycin není z hlediska účinnosti horší než klarithromycin, mohl by být azithromycin použit v první linii ke zlepšení tolerance pacientů a adherence k léčbě.

2. Návrh studie a metoda randomizace:

Studie CLAZI je multicentrická, kontrolovaná otevřená klinická studie studující dva léčebné režimy obsahující dvě molekuly, rifampin a ethambutol, v kombinaci s třetí randomizovanou molekulou, buď klarithromycinem, nebo azithromycinem.

Zúčastní se 41 center ve Francii.

Po potvrzení přítomnosti všech zařazovacích kritérií a nepřítomnosti všech vylučovacích kritérií a po získání svobodného a informovaného souhlasu pacienta bude pacient zařazen a randomizován do jednoho z léčebných režimů. Interaktivní webový odezvový systém bude použit k randomizaci pacientů pomocí minimalizačního algoritmu stratifikovaného podle centra, radiologické formy (nodulární bronchiektatická forma a fibrokavitární forma).

3. Studijní postup léčby:

Po zařazení dostanou pacienti následující léčbu:

• Rifampin 10 mg/kg jednou denně nalačno (600 mg pro pacienty s hmotností vyšší než 50 kg, 450 mg pro pacienty s hmotností nižší než 50 kg) alespoň 30 minut před jídlem, v kombinaci s ethambutolem 15 až 20 mg/kg jednou denně a klarithromycin 1 000 mg/den ve dvou dílčích dávkách
• Rifampin 10 mg/kg jednou denně nalačno (600 mg pro pacienty s hmotností vyšší než 50 kg, 450 mg pro pacienty s hmotností nižší než 50 kg) alespoň 30 minut před jídlem, v kombinaci s ethambutolem 15 až 20 mg/kg jednou denně a azithromycin 250 mg jednou denně

Léčba nebude poskytnuta, protože je předepsána v indikaci. Budou vydány ve výdejně. Compliance léčby bude pro každé období vyhodnocována zkoušejícím z knihy compliance, která bude pacientovi předána na začátku léčby a přinese každou konzultaci.

4. Postup při studiu: Plánovaná doba zařazení je 48 měsíců. Počet zařazení však bude vyhodnocen po 18 měsících, aby bylo možné v případě potřeby požádat o prodloužení doby zařazení. Každý pacient bude sledován po dobu prvních 12 měsíců léčby.

Během léčby bude prováděno monitorování, které zahrnuje:

• Monitorování jaterních testů (transaminázy, gama GT, alkalická fosfatáza, bilirubin) týdně po dobu prvních dvou týdnů, poté měsíčně po celou dobu léčby. Testy jaterních funkcí se budou opakovat častěji, kdykoli bude zjištěna abnormalita.
• CBC, parametry srážlivosti na M1 pak pouze za přítomnosti abnormálních jaterních testů.
• Měsíční oftalmologické vyšetření (barevné vidění, a pokud je abnormální, vyšetření zorného pole) a další konzultace, pokud pacient udává nějaké příznaky.
• V závislosti na souběžné léčbě pacienta a případných lékových interakcích se mohou provést farmakologické testy obvyklých léků pacienta (např. digoxin) ponecháno na uvážení klinického lékaře pacienta.
• Elektrokardiogram dva týdny po zahájení léčby
• Klinický dohled

Bude provedena vnořená farmakokinetická studie na 100 pacientech s maximální koncentrací azithromycinu a klarithromycinu a jejich hlavních metabolitů v séru a mononukleárních buňkách (D azithromycin a 14OH klarithromycin v daném pořadí). Ve skutečnosti by mohla existovat korelace mezi intracelulární koncentrací a mikrobiologickým úspěchem. Tyto dávky budou podávány po 1 a 6 měsících.

Dávkování ve vzorcích vlasů bude prováděno na M6, protože to nejlépe odráží použití makrolidů. Ve skutečnosti většina léků přítomných v krevním řečišti také zasahuje do tvořících se vlasů a zůstává v nich, kde lze jejich koncentrace měřit a interpretovat jako celkovou chronickou expozici.

U všech pacientů bude při zařazení provedeno základní hodnocení a poté budou po 3, 6 a 12 měsících vyhodnocena stejná kritéria, aby se určil klinický a radiologický výsledek.

Bude navrženo dlouhodobé sledování zahrnutých pacientů se záznamem jakýchkoli nových nežádoucích účinků, které se objeví na konci léčby (mezi 12 a 18 měsíci), případných relapsů a přežití po 18, 24, 36 měsících a kdykoli možné, 5 let.

Pokud se u pacienta, u kterého se zpočátku vykašle sputum, ale pak se během léčby znovu objeví pozitivní, může dojít k selhání léčby nebo k opětovné infekci. Pro rozlišení mezi selháním a reinfekcí bude provedena genotypizace.

Relaps je definován přítomností dvou pozitivních kultur na respiračních vzorcích získaných alespoň 6 měsíců po ukončení léčby.

Vyléčení je definováno klasickými bakteriologickými kritérii, tj. 2 negativními kultivacemi během posledních 3 měsíců léčby a 3 roky po ukončení léčby. Pokud vzorky nejsou odebrány 3 roky po ukončení léčby, bude definice klinického vyléčení založena na absenci relapsu po 3 letech u přeživších.

5. Statistické metody: Kvantitativní proměnné budou prezentovány jako průměr ± standardní odchylka nebo medián [rozpětí] a kvalitativní proměnné jako procenta.

Analýza primárního bodu:

Non-inferiorita bude stanovena, pokud je horní hranice oboustranného 95% intervalu spolehlivosti rozdílu v podílu 6měsíční negativní frekvence sputa mezi dvěma skupinami (kontrolní rameno - experimentální rameno) nižší než non-inferiorita marže (10 %). Bude provedena analýza záměrné léčby následovaná analýzou podle protokolu. Pokud pro primární cílový bod chybí více než 5 % údajů, provede se vícenásobná imputační analýza. Bude vypočtena Farringtonova-Manningova p-hodnota pro non-inferioritu a pro statistickou významnost bude vyžadována oboustranná p-hodnota < 0,05.

Analýzy sekundárních koncových bodů:

• Tolerance a bezpečnost budou porovnány mezi oběma rameny pomocí χ2 nebo Fisherova exaktního testu, podle potřeby.
• Klinické zlepšení bude porovnáno se Studentovým nebo Wilcoxonovým testem a radiologické zlepšení s χ2 nebo Fisherovým exaktním testem.
• Míra konverze sputa za 3 a 12 měsíců bude porovnána s χ2 nebo Fisherovým exaktním testem podle potřeby a budou uvedeny asymptotické nebo přesné 95% intervaly spolehlivosti.
• 12měsíční smrt bude porovnána s χ2 nebo Fisherovým exaktním testem a graficky zobrazeny Kaplan-Meierovy křivky.
• Koncentrace azithromycinu a klarithromycinu a jejich metabolitů v séru a mononukleárních buňkách budou porovnány se Studentovým nebo Wilcoxonovým testem.
• Pro každé rameno bude pomocí logistického regresního modelu hodnocena souvislost mezi intracelulární koncentrací azithromycinu/klaritromycinu v cirkulujících mononukleárních buňkách a mikrobiologickým úspěchem po 6 měsících.
• Pro každé rameno bude pomocí modelu logistické regrese hodnocena souvislost mezi intracelulární koncentrací azithromycinu/klaritromycinu v cirkulujících mononukleárních buňkách a snášenlivostí léčby.
• Asociace mezi druhy MAC (avium, intracellulare a chimaera) a 6měsíční konverze budou hodnoceny pomocí modelu logistické regrese s úpravou podle léčebného ramene.

Vzhledem k značnému počtu analýz sekundárních koncových bodů bude ke kontrole chybovosti typu I použit Bonferonniho postup se snížením.

Statistická analýza bude provedena pomocí SAS® verze 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).