CLAritromicina vs AZItromicina nel trattamento delle infezioni polmonari da Mycobacterium Avium Complex (MAC) (CLAZI)

1. Razionale scientifico e descrizione generale:

   I micobatteri non tubercolari (NTM) rappresentano tutti i micobatteri non appartenenti al complesso Mycobacterium tuberculosis. Questo gruppo di micobatteri è stato scoperto di recente e ha dimostrato la patogenicità polmonare. La presenza di NTM in un campione respiratorio non è quindi sufficiente per confermare la diagnosi di infezione polmonare. Le linee guida ATS/IDSA 2007 richiedono criteri clinici, radiologici e microbiologici per distinguere l'infezione dalla colonizzazione.

   Il principale NTM isolato e responsabile delle infezioni polmonari da NTM in Francia è il Mycobacterium avium complex (MAC). Gli organismi MAC sono comuni in molti siti ambientali, tra cui acqua, suolo e animali. Ad oggi la principale ipotesi di trasmissione è l'inalazione di MAC tramite aerosol durante la doccia. Per la MAC sono descritti tre modelli clinici e radiologici classici: la malattia polmonare fibrocavitaria, la malattia bronchiectasica nodulare e la malattia da ipersensibilità. Quest'ultimo modello classicamente non ha bisogno di antibiotici. Quindi, questo studio si concentrerà solo sui due primi modelli: la forma fibrocavitaria e la forma nodulare-bronchiectasica.

   I limiti per una terapia efficace erano l'assenza di agenti antimicrobici con bassa tossicità e buona attività in vivo contro l'organismo. Il principale progresso terapeutico è l'introduzione dei nuovi macrolidi, claritromicina e azitromicina, che hanno una sostanziale efficacia in vitro e attività clinica contro il MAC. Strutturalmente, l'azitromicina è un azalide. Tuttavia, a causa della stretta somiglianza degli azalidi ai macrolidi, il termine "macrolide" è spesso usato per riferirsi all'azitromicina e alla claritromicina. Poiché i macrolidi sono la pietra angolare del trattamento dei MAC, il loro uso in monoterapia è responsabile della selezione di ceppi macrolidici resistenti ai MAC che sono associati a recidive microbiologiche e cliniche. Per questo tutte le linee guida internazionali e tutti gli esperti raccomandano l'uso dei macrolidi con almeno due farmaci di accompagnamento, classicamente rifampicina ed etambutolo.

   Il trattamento della malattia polmonare da MAC è lungo e non ben tollerato. Nonostante il trattamento, il fallimento microbiologico o la recidiva precoce si verificano nel 20-30% dei pazienti. Una delle principali spiegazioni del fallimento nella malattia NTM è l'interruzione spontanea del trattamento da parte del paziente, a causa di effetti avversi. Anche se la claritromicina è spesso utilizzata in prima linea in Francia ed è l'unico macrolide con indicazione nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, la sua tolleranza è spesso scarsa. I pazienti adulti generalmente non possono tollerare claritromicina a dosi superiori a 1.000 mg/die. Le tossicità più comuni osservate con la claritomicina sono gastrointestinali (sapore metallico, nausea e vomito) e interagisce con numerosi farmaci tramite il citocromo P450. Inoltre, la claritromicina aumenta la tossicità della rifabutina, in particolare l'uveite. La tossicità dell'azitromicina è correlata alla dose e al livello sierico. La maggior parte dei pazienti adulti con malattia polmonare da MAC non tollera dosi di azitromicina superiori a 300 mg/die a causa di frequenti eventi avversi, inclusi sintomi gastrointestinali (principalmente diarrea).

   L'ipotesi principale è la non inferiorità dell'efficacia del regime contenente azitromicina rispetto alla claritromicina. Inoltre differenze nella concentrazione intracellulare di azitromicina e claritromicina possono comportare differenze di efficacia e sicurezza. I ricercatori suggeriscono anche che la concentrazione intracellulare di azitromicina o claritromicina può essere correlata al successo microbiologico a 6 mesi di trattamento. Se questo studio potesse dimostrare che l'azitromicina non è inferiore alla claritromicina in termini di efficacia, l'azitromicina potrebbe essere utilizzata in prima linea per migliorare la tolleranza del paziente e l'aderenza al trattamento.

2. Disegno dello studio e metodo di randomizzazione:

Lo studio CLAZI è uno studio clinico multicentrico controllato in aperto che studia due regimi terapeutici contenenti due molecole, rifampicina ed etambutolo, in combinazione con una terza molecola randomizzata, claritromicina o azitromicina.

Parteciperanno 41 centri situati in Francia.

Dopo aver confermato la presenza di tutti i criteri di inclusione e l'assenza di tutti i criteri di esclusione, e dopo aver ottenuto il consenso libero e informato del paziente, il paziente sarà incluso e randomizzato a uno dei regimi di trattamento. Verrà utilizzato un sistema di risposta web interattivo per randomizzare i pazienti utilizzando un algoritmo di minimizzazione stratificato per centro, forma radiologica (forma bronchiectasica nodulare e forma fibrocavitaria).

3. Procedura di trattamento dello studio:

Dopo l'inclusione, i pazienti riceveranno il trattamento come segue:

• Rifampicina 10 mg/kg una volta al giorno a stomaco vuoto (600 mg per pazienti di peso superiore a 50 kg, 450 mg per pazienti di peso inferiore a 50 kg) almeno 30 minuti prima di un pasto, in associazione con etambutolo da 15 a 20 mg/kg una volta al giorno e claritromicina 1.000 mg/die in due dosi separate
• Rifampicina 10 mg/kg una volta al giorno a stomaco vuoto (600 mg per pazienti di peso superiore a 50 kg, 450 mg per pazienti di peso inferiore a 50 kg) almeno 30 minuti prima di un pasto, in associazione con etambutolo da 15 a 20 mg/kg una volta al giorno e azitromicina 250 mg una volta al giorno

I trattamenti non saranno forniti perché prescritti nella loro indicazione. Saranno rilasciati nel dispensario. La compliance del trattamento sarà valutata per ogni periodo dallo sperimentatore, dal libretto di compliance, consegnato al paziente all'inizio del trattamento e portato ad ogni consultazione.

4. Procedure di studio: il periodo di inclusione previsto è di 48 mesi. Tuttavia, il numero di inserimenti sarà valutato a 18 mesi al fine di richiedere l'estensione del periodo di inserimento, se necessario. Ogni paziente verrà seguito per i primi 12 mesi di trattamento.

Il monitoraggio sarà eseguito durante il trattamento, comprendente:

• Monitoraggio dei test di funzionalità epatica (transaminasi, gamma GT, fosfatasi alcalina, bilirubina) settimanalmente per le prime due settimane, poi mensilmente durante il trattamento. I test di funzionalità epatica verranno ripetuti più frequentemente ogni volta che viene rilevata un'anomalia.
• Emocromo, parametri della coagulazione a M1 quindi solo in presenza di test di funzionalità epatica alterati.
• Visita oftalmologica mensile (visione dei colori e, se anormale, esame del campo visivo) e un'ulteriore consultazione se il paziente riferisce sintomi.
• A seconda del trattamento concomitante del paziente e di eventuali interazioni farmacologiche, i dosaggi farmacologici dei farmaci abituali del paziente (ad es. digossina) lasciata alla discrezione del medico del paziente.
• Elettrocardiogramma due settimane dopo l'inizio del trattamento
• Sorveglianza clinica

Verrà condotto uno studio di farmacocinetica nidificato su 100 pazienti con concentrazione di picco sierico e di cellule mononucleate di azitromicina e claritromicina e dei loro principali metaboliti (D azitromicina e 14OH claritromicina rispettivamente). In effetti, potrebbe esistere una correlazione tra concentrazione intracellulare e successo microbiologico. Questi dosaggi saranno effettuati a 1 e 6 mesi.

I dosaggi nei campioni di capelli saranno effettuati a M6, poiché è il miglior riflesso dell'uso dei macrolidi. Infatti, la maggior parte dei farmaci presenti nel flusso sanguigno raggiunge e rimane anche nei capelli in formazione dove le loro concentrazioni possono essere misurate e interpretate come un'esposizione cronica complessiva.

Per tutti i pazienti, verrà eseguita una valutazione di base all'inclusione e gli stessi criteri verranno quindi valutati a 3, 6 e 12 mesi al fine di determinare l'esito clinico e radiologico.

Verrà proposto un follow-up a lungo termine dei pazienti inclusi, con registrazione di eventuali nuovi effetti avversi emergenti alla fine del trattamento (tra 12 e 18 mesi), eventuali recidive e sopravvivenza a 18, 24, 36 mesi e, ogni volta che possibile, 5 anni.

Se un paziente che inizialmente elimina l'espettorato, ma poi torna positivo mentre è ancora in terapia, potrebbe trattarsi di un fallimento del trattamento o di una reinfezione. Per distinguere tra fallimento e reinfezione, verrà eseguita la genotipizzazione.

La recidiva è definita dalla presenza di due colture positive su campioni respiratori ottenuti almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

La cura è definita dai classici criteri batteriologici, cioè 2 colture negative durante gli ultimi 3 mesi di trattamento e 3 anni dopo l'interruzione del trattamento. Quando i campioni non vengono ottenuti 3 anni dopo l'interruzione del trattamento, la definizione di cura clinica sarà basata sull'assenza di recidiva a 3 anni nei sopravvissuti.

5. Metodi statistici: le variabili quantitative saranno presentate come media ± deviazione standard o mediana [intervallo] e le variabili qualitative come percentuale.

Analisi del punto principale:

La non inferiorità sarà stabilita se il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% della differenza nella proporzione del tasso di espettorato negativo a 6 mesi tra i due gruppi (braccio di controllo - braccio sperimentale) è inferiore alla non inferiorità margine (10%). Verrà eseguita un'analisi per intenzione di trattare seguita da un'analisi per protocollo. Verrà eseguita un'analisi di attribuzioni multiple se manca più del 5% dei dati per l'endpoint primario. Verrà calcolato il valore p di Farrington-Manning per la non inferiorità e sarà richiesto un valore p a due code <0,05 per la significatività statistica.

Analisi degli endpoint secondari:

• La tolleranza e la sicurezza saranno confrontate tra i due bracci con un test esatto χ2 o Fisher, a seconda dei casi.
• Il miglioramento clinico sarà confrontato con il test di Student o di Wilcoxon e il miglioramento radiologico con il χ2 o il test esatto di Fisher.
• Il tasso di conversione dell'espettorato a 3 e 12 mesi verrà confrontato con un test esatto χ2 o Fisher a seconda dei casi e verranno forniti intervalli di confidenza asintotici o esatti al 95%.
• La morte a 12 mesi sarà confrontata con χ2 o test esatto di Fisher e le curve di Kaplan-Meier saranno visualizzate graficamente.
• La concentrazione sierica e delle cellule mononucleate di azitromicina e claritromicina e dei loro metaboliti sarà confrontata con il test di Student o Wilcoxon.
• Per ciascun braccio, l'associazione tra la concentrazione intracellulare di azitromicina/claritromicina nelle cellule mononucleate circolanti e il successo microbiologico a 6 mesi sarà valutata con un modello di regressione logistica.
• Per ogni braccio, l'associazione tra la concentrazione intracellulare di azitromicina/claritromicina nelle cellule mononucleate circolanti e la tollerabilità del trattamento sarà valutata con un modello di regressione logistica.
• L'associazione tra le specie MAC (avium, intracellulare e chimera) e la conversione a 6 mesi sarà valutata con un modello di regressione logistica con aggiustamento per braccio di trattamento.

Dato il numero considerevole di analisi per gli endpoint secondari, la procedura Bonferonni step-down verrà utilizzata per controllare il tasso di errore di tipo I.

L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando SAS® versione 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).