Mycobacterium Avium Complex (MAC) 肺感染症の治療におけるクラリスロマイシンとアジスロマイシンの比較 (CLAZI)

1. 科学的根拠と一般的な説明:

   非結核性抗酸菌 (NTM) は、結核菌複合体に属さないすべての抗酸菌を表します。 このグループのマイコバクテリアは最近発見され、肺病原性を示しています。 したがって、呼吸器検体に NTM が存在するだけでは、肺感染症の診断を確定するには不十分です。 ATS/IDSA 2007 ガイドラインでは、感染と定着を区別するために、臨床的、放射線学的、および微生物学的基準が必要です。

   フランスで分離され、NTM 肺感染症の原因となっている主な NTM は、Mycobacterium avium complex (MAC) です。 MAC 生物は、水、土壌、および動物を含む多くの環境サイトで一般的です。 これまでのところ、感染の主な仮説は、シャワー中にエアロゾルを介して MAC を吸入することです。 MAC の 3 つの古典的な臨床的および放射線学的パターンが記載されています。 この最後のパターンは、古典的に抗生物質を必要としません。 したがって、この研究では、最初の 2 つのパターン、すなわち線維腔型と結節性気管支拡張型のみに焦点を当てます。

   効果的な治療の限界は、生物に対する毒性が低く、in vivo 活性が良好な抗菌剤がないことでした。 主要な治療上の進歩は、新しいマクロライド、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンの導入であり、これらは in vitro で実質的な効果があり、MAC に対して臨床活性があります。 構造的に、アジスロマイシンはアザライドです。 しかし、アザリドはマクロライドとよく似ているため、「マクロライド」という用語は、アジスロマイシンとクラリスロマイシンを指すためによく使用されます。 マクロライドは MAC 治療の基礎であるため、単剤療法での使用は、微生物学的および臨床的再発に関連するマクロライド MAC 耐性株の選択に関与します。 これが、すべての国際ガイドラインとすべての専門家が、マクロライドと少なくとも 2 つのコンパニオン ドラッグ、古典的にはリファンピシンとエタンブトールの使用を推奨した理由です。

   MAC 肺疾患の治療は長く、忍容性が高くありません。 治療にもかかわらず、患者の 20 ～ 30% で微生物学的失敗または早期再発が発生します。 NTM 疾患の主な失敗の説明の 1 つは、副作用のために患者が自発的に治療を中止することです。 クラリスロマイシンがフランスのファーストラインでよく使用され、製品特性の概要で適応症を持つ唯一のマクロライドである場合でも、その耐性はしばしば貧弱です. 成人患者は、一般に、1,000 mg/日を超えるクラリスロマイシンに耐えることができません。 クラリトマイシンで見られる最も一般的な毒性は胃腸 (金属味、吐き気、嘔吐) であり、P450 シトクロムを介して多数の薬物と相互作用します。 さらに、クラリスロマイシンは、リファブチンの毒性、特にブドウ膜炎を増強します。 アジスロマイシンの毒性は、用量と血清レベルに関連しています。 MAC 肺疾患のほとんどの成人患者は、胃腸症状 (主に下痢) などの有害事象が頻繁に起こるため、300 mg/日を超えるアジスロマイシン用量に耐えられません。

   主な仮説は、クラリスロマイシンと比較してアジスロマイシンを含むレジメンの有効性が劣っていないというものです。 さらに、アジスロマイシンとクラリスロマイシンの細胞内濃度の違いにより、有効性と安全性に違いが生じる可能性があります。 研究者らはまた、アジスロマイシンまたはクラリスロマイシンの細胞内濃度が、6 か月の治療での微生物学的成功と相関している可能性があることを示唆しています。 この研究で、アジスロマイシンが有効性の点でクラリスロマイシンに劣らないことが示されれば、アジスロマイシンを第一選択薬として使用して、患者の耐性と治療への順守を改善することができます。

2. 研究デザインと無作為化方法:

CLAZI 試験は、クラリスロマイシンまたはアジスロマイシンのいずれかの 3 番目の無作為化分子と組み合わせて、リファンピンとエタンブトールの 2 つの分子を含む 2 つの治療レジメンを研究する多施設共同非盲検臨床試験です。

フランスにある41のセンターが参加します。

すべての選択基準の存在とすべての除外基準の不在を確認した後、患者の自由でインフォームド コンセントを得た後、患者は含まれ、いずれかの治療計画に無作為化されます。 インタラクティブな Web 応答システムを使用して、中央の放射線学的形態 (結節性気管支拡張型および線維腔型) で階層化された最小化アルゴリズムを使用して患者をランダム化します。

3.治療手順の研究：

組み入れ後、患者は次のように治療を受けます。

• リファンピン 10 mg/kg を 1 日 1 回、空腹時に（体重が 50 kg を超える患者では 600 mg、体重が 50 kg 未満の患者では 450 mg）、食事の少なくとも 30 分前に、エタンブトール 15 ～ 20 mg/kg と併用1日1回およびクラリスロマイシン1,000mg/日を2回に分けて投与
• リファンピン 10 mg/kg を 1 日 1 回、空腹時に（体重が 50 kg を超える患者では 600 mg、体重が 50 kg 未満の患者では 450 mg）、食事の少なくとも 30 分前に、エタンブトール 15 ～ 20 mg/kg と併用1日1回およびアジスロマイシン250mgを1日1回

適応症で処方されているため、治療は提供されません。 それらは薬局で発行されます。 治療のコンプライアンスは、治療の開始時に患者に与えられたコンプライアンスの本から、治験責任医師によって期間ごとに評価され、各相談に持ち込まれます。

4. 研究手順: 予定の包含期間は 48 か月です。 ただし、必要に応じて、包含期間の延長を要求するために、包含の数は 18 か月で評価されます。 各患者は、治療の最初の12か月間追跡されます。

モニタリングは、以下を含む治療を通して行われます。

• 肝機能検査（トランスアミナーゼ、ガンマ GT、アルカリホスファターゼ、ビリルビン）を最初の 2 週間は毎週、その後は治療中は毎月モニタリングします。 異常が検出されるたびに、より頻繁に肝機能検査が繰り返されます。
• CBC、M1での凝固パラメーター、その後異常な肝機能検査の存在下でのみ。
• 毎月の眼科検査（色覚異常の場合は視野検査）と、患者が症状を報告した場合の追加の診察。
• 患者の併用治療および考えられる薬物相互作用に応じて、患者の通常の薬物療法の薬理学的アッセイ (例: ジゴキシン）は、患者の臨床医の裁量に任されています。
• 治療開始2週間後の心電図
• 臨床監視

ネストされた薬物動態研究は、アジスロマイシンとクラリスロマイシンおよびそれらの主要な代謝産物（それぞれDアジスロマイシンと14OHクラリスロマイシン）のピーク血清および単核細胞濃度を持つ100人の患者で行われます。 実際、細胞内濃度と微生物学的成功の間に相関関係が存在する可能性があります。 これらの投与量は、1 か月および 6 か月に行われます。

毛髪サンプルの投与量は、マクロライドの使用を最もよく反映するため、M6 で行われます。 実際、血流中に存在するほとんどの薬物は形成中の毛髪に到達して留まり、そこで濃度を測定し、全体的な慢性暴露として解釈することができます.

すべての患者について、組み入れ時にベースライン評価が行われ、その後、臨床的および放射線学的結果を決定するために、3、6、および 12 か月で同じ基準が評価されます。

含まれる患者の長期追跡調査が提案され、治療終了時 (12 ～ 18 か月) に出現する新たな副作用、再発、および 18、24、36 か月での生存が記録されます。可能、5年。

最初は喀痰が消えたが、治療中に再び陽性になった患者は、治療の失敗または再感染である可能性があります。 失敗と再感染を区別するために、ジェノタイピングが行われます。

再発は、治療を中止してから少なくとも 6 か月後に得られた呼吸器検体に 2 つの陽性培養が存在することによって定義されます。

治癒は、古典的な細菌学的基準によって定義されます。つまり、治療の最後の 3 か月間および治療中止後 3 年間に 2 回の陰性培養が行われます。 治療中止後 3 年経過しても検体が得られない場合、臨床治癒の定義は、生存者に 3 年後に再発がないことに基づく。

5. 統計的方法: 量的変数は平均値 ± 標準偏差または中央値 [範囲] として、質的変数はパーセンテージとして表示されます。

主なポイントの分析:

2 つのグループ (対照群 - 実験群) 間の 6 か月の喀痰陰性率の割合の差の両側 95% 信頼区間の上限が非劣性よりも低い場合、非劣性が確立されます。マージン (10%)。 治療意図分析が実行され、続いてプロトコルごとの分析が行われます。 主要エンドポイントのデータが 5% 以上欠落している場合は、多重代入分析が実行されます。 非劣性のFarrington-Manning p値が計算され、統計的有意性のために両側p値<0.05が必要になります。

二次エンドポイントの分析:

• 耐性と安全性は、必要に応じて χ2 またはフィッシャーの正確確率検定を使用して 2 つのアーム間で比較されます。
• 臨床的改善はスチューデントまたはウィルコクソン検定と比較され、放射線学的改善はχ2またはフィッシャー正確検定と比較されます。
• 3 か月および 12 か月の喀痰変換率は、必要に応じて χ2 またはフィッシャーの正確確率検定と比較され、漸近的または正確な 95% 信頼区間が与えられます。
• 12 か月の死亡率は、χ2 またはフィッシャーの正確確率検定と比較され、カプラン-マイヤー曲線がグラフで表示されます。
• アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンならびにそれらの代謝産物の血清および単核細胞濃度は、スチューデント検定またはウィルコクソン検定と比較される。
• 各アームについて、循環単核細胞におけるアジスロマイシン/クラリスロマイシン細胞内濃度と6か月での微生物学的成功との関連性は、ロジスティック回帰モデルで評価されます。
• 各アームについて、循環単核細胞におけるアジスロマイシン/クラリスロマイシン細胞内濃度と治療の忍容性との関連は、ロジスティック回帰モデルで評価されます。
• MAC 種 (鳥類、イントラセルレア、キメラ) と 6 か月間の変換との関連性は、ロジスティック回帰モデルを使用して評価され、治療群によって調整されます。

副次的評価項目の分析数が多いため、ステップダウン ボンフェローニ手順を使用してタイプ I エラー率を制御します。

ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して統計分析を実施する。