E7386 在患有选定晚期肿瘤的参与者中的研究

纳入标准：

• 年龄大于或等于 (>=) 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1
• 预期寿命 >=12 周

• 参与者必须患有以下任何一种肿瘤类型，由可用的组织学或细胞学记录或当前活组织检查证实，即晚期、不可切除、自上次抗肿瘤治疗后复发、需要全身治疗，并且不存在替代标准疗法：

  • 剂量递增部分：硬纤维瘤、间变性甲状腺癌 (ATC)、子宫内膜癌、黑色素瘤、结直肠癌 (CRC)、肝细胞癌 (HCC)、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈癌。 将与赞助商讨论并根据具体情况商定其他肿瘤类型的注册
  • 剂量扩展部分：通过申办方批准的测定法在肿瘤组织或循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中检测到具有特定突变的 HCC。

HCC 参与者必须具备：

我。确诊为 HCC ii. 巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) C 期疾病，或不适合局部治疗的 BCLC B 期疾病。

• 参与者必须有可触及的肿瘤，才能从预先指定的非目标病变中进行活检，以进行相关组织研究。 如果参与者只有 1 个可测量的病变而没有其他可触及的病变，则经主办方批准，参与者无需活检即可入组

• 符合以下标准的可测量疾病：

  • 对于非淋巴结，至少有 1 个病灶的最长直径 >=1.0 厘米 (cm) 或对于淋巴结，短轴直径 >=1.5 cm，根据 RECIST 1.1 使用计算机断层扫描/磁性可连续测量共振成像 (CT/MRI)
  • 进行过外照射放疗 (EBRT) 或射频 (RF) 消融等局部区域治疗的病灶必须显示出基于 RECIST 1.1 的疾病进展证据才能被视为目标病灶
• 足够的肾功能定义为血清肌酐小于或等于 (<=) 1.5* 正常上限 (ULN)，或者对于血清肌酐大于 (>) 1.5*ULN 的参与者，计算的肌酐清除率 >=30 毫升/根据 Cockcroft Gault 公式（对于患有 HCC 的参与者，肌酐清除率 >=40 mL/min），分钟 (mL/min) 是可以接受的

• 足够的骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1500/立方毫米 (mm^3) (>=1.5*10^3/微升 [微升])
  • 血小板 >=100,000/mm^3 (>=100*10^9/Liters [L])（对于 HCC 参与者，血小板 >=75*10^9/L）
  • 血红蛋白 >=9.0 克每分升 (g/dL)

• 足够的肝功能：

  • 总胆红素 <=1.5*ULN（对于 HCC 参与者，<=2.0*ULN）
  • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) <=3*ULN（<=5*ULN，如果参与者有肝转移或患有 HCC）
• 国际标准化比值 (INR) <=1.5（在没有抗凝治疗的情况下）（对于 HCC 参与者 <=2.3）证明有足够的凝血功能
• 根据当地实验室参考范围的正常血清钙和钾水平
• 根据当地实验室参考范围，血清镁大于或等于正常值下限
• 当 25-羟基维生素 D 水平低于 30 纳克每毫升 (ng/mL) 时，参与者必须同意按照当地机构指南持续服用维生素 D 补充剂
• 愿意并能够遵守协议的所有方面
• 在任何特定于研究的筛选程序之前提供书面知情同意书
• 参与者必须从任何先前的抗癌治疗相关不良事件 (AE) 中恢复到不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.03 等于或小于 (≤)1 级（脱发、耳毒性和≤2 级除外）周围神经病变）

排除标准：

• 除基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或已完成治愈性治疗的宫颈或乳腺原位癌外，其他在过去 2 年内活跃的恶性肿瘤
• 在研究药物给药前不到 4 周内接受过化疗、免疫治疗（肿瘤疫苗、细胞因子或生长因子以控制癌症）或其他抗癌治疗；先前使用 E7386 治疗
• 在研究药物给药前不到 4 周内服用已知有效 CYP3A4 诱导剂/抑制剂或敏感底物的药物、补充剂或食物的参与者
• 在研究药物给药前不到 4 周的既往根治性放疗和不到 2 周的既往姑息性放疗。 研究药物给药前不到 8 周内服用放射性药物（锶、钐）
• 脑转移或硬膜下转移的参与者不符合条件，除非转移无症状且不需要治疗或已通过局部治疗充分治疗并且在进入研究前至少 4 周已停止使用皮质类固醇治疗该适应症。 放射学稳定性的确认必须通过使用与筛选期间相同的成像方式将筛选期间进行的脑部扫描（CT 或 MRI）与至少 4 周前（并在适用的局部治疗后）进行的脑部扫描进行比较. 本协议的目的不是治疗患有活动性脑转移的参与者
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
• （仅限剂量递增）需要治疗的活动性感染，包括乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 的已知阳性检测（仅限剂量扩大）对于 HCC 参与者：具有双重活动性 HBV 感染 (HBV) 和研究开始时丙型肝炎病毒 (HCV) 感染。
• 研究药物首次给药前 4 周内的大手术或 1 周内的小手术（参与者还必须从任何与手术相关的毒性中恢复到 CTCAE v4.03 ≤1 级）
• 研究药物给药前 2 周内使用免疫抑制剂量的全身药物，例如类固醇或吸收的局部类固醇（剂量 >10 毫克 [mg]/ 天泼尼松或等效药物）
• 需要使用免疫抑制药物或免疫抑制剂量的全身性或可吸收局部皮质类固醇的并发医疗状况，吸入或鼻内皮质类固醇除外（全身吸收最小）
• 无法服用口服药物、吸收不良综合征或任何其他可能损害 E7386 生物利用度的不受控制的胃肠道疾病（例如恶心、腹泻或呕吐）
• 先前接受过双膦酸盐治疗骨质疏松症或有症状的高钙血症或地诺单抗治疗骨质疏松症
• 基于通过双能 X 射线吸收测定法 (DXA) 扫描确定的左侧或右侧全髋、左侧或右侧股骨颈或腰椎 (L1-L4) 的 T 值 <-2.5 的骨质疏松症
• 有症状的椎骨脆性骨折史或髋部、骨盆、手腕或其他部位的任何脆性骨折（定义为没有外伤史或因从站立高度或以下高度跌落而发生的任何骨折）
• 基线时中度（任何椎骨高度降低 25% 或 40%）或重度（任何椎骨高度降低 >40%）形态学椎体骨折

• 骨转移和以下情况之一：

  • 最近（研究开始前 1 年内）病理性骨折的既往病史
  • 需要骨科干预的溶骨性病变
  • 需要立即进行骨科干预的骨损伤
  • 缺乏双膦酸盐或狄诺塞麦治疗（如果在第 1 周期第 1 天之前至少 14 天开始此类治疗，则可能包括参与者）。 既往有孤立性骨病灶并经放疗控制的参与者符合资格
• 已知对研究药物（或其任何赋形剂）不耐受的参与者
• 空腹血清 β-C 末端肽 (β-CTX) 浓度 >1000 皮克 (pg)/mL 的参与者
• 患有代谢性骨病的参与者，例如甲状旁腺功能亢进症、佩吉特氏病或骨软化症
• 最近（6 个月内）有或新诊断为不全性骨折病史的参与者
• 在研究药物给药前 28 天内或至少 5 个半衰期（以较长者为准）内使用其他研究药物。
• 在研究药物首次给药前 28 天内接种过任何活疫苗（例如，鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗 (BCG)、黄热病、水痘和 TY21a 伤寒疫苗）
• 重复心电图 (ECG) 显示延长的 QT/QT 校正 (QTc) 间期（QTc >450 毫秒 [ms]）。 尖端扭转型室性心动过速的危险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）或使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物
• 显着心血管损害：大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、未控制的动脉高血压、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或中风、左心室射血分数 (LVEF) <50%、需要药物治疗的心律失常（包括口服抗凝药）在研究药物首次给药前 6 个月内
• 在筛选或基线时处于母乳喂养或怀孕的女性（由阳性 β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG] 测试记录，最低灵敏度为 25 国际单位每升 [IU/L] 或等效单位的 β-hCG） . 如果在研究药物首次给药前超过 72 小时获得阴性筛查妊娠试验，则需要进行单独的基线评估

• 具有生育潜力的女性：

  • 在进入研究前 30 天内进行过无保护性交并且不同意使用高效避孕方法（例如，如果这是他们喜欢的和通常的生活方式，则真正禁欲 [定义为在整个风险相关期间避免异性性交）与研究治疗]，宫内节育器，避孕植入物，口服避孕药，或有输精管结扎术确认无精子症的伴侣）在整个研究期间和研究药物停药后 4 周内
  • 目前没有戒断，或不同意在研究期间和研究药物停药后 4 周内不进行性活动
  • 正在使用激素避孕药，但在给药前至少 4 周内未服用稳定剂量的相同激素避孕药，并且不同意在研究期间和研究药物停药后 4 周内使用相同的避孕药（注意：所有女性将被认为具有生育能力，除非她们绝经后[至少连续 12 个月闭经，在适当的年龄组，并且没有其他已知或怀疑的原因] 或已经通过手术绝育 [即双侧输卵管结扎术，全子宫切除术，或双侧卵巢切除术，均在给药前至少 1 个月进行手术])
• 未成功进行输精管切除术（确认无精子症）的男性或他们和他们的女性伴侣不符合上述标准（即，在整个研究期间和研究药物停药后 4 周内没有生育潜力或实施高效避孕） . 研究期间和研究药物停药后 4 周内不允许捐精
• 任何其他重大疾病、任何医疗状况史或伴随的医疗状况，根据研究者的判断，这些疾病将大大增加与参与者参与本研究相关的风险或损害参与者参与本研究

• 对于患有 HCC 的参与者，如果出现以下情况，参与者将被排除在外：

  1. Child Pugh 状态为 B 和 C。
  2. 明确侵犯胆管或侵犯门静脉的Vp4。
  3. 根据研究者的临床判断，有症状的胃或食道静脉曲张。
  4. 开始研究药物前 6 个月内有肝性脑病史。
  5. （仅限剂量扩展）由于对 CT 和 MRI 造影剂过敏或其他禁忌症，不能通过肝脏三相 CT 或肝脏三相 MRI 进行评估。