Studie E7386 u účastníků s vybranými pokročilými novotvary

Kritéria pro zařazení:

• Věk vyšší nebo rovný (>=) 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života >=12 týdnů

• Účastník musí mít některý z následujících typů nádorů potvrzený dostupnými histologickými nebo cytologickými záznamy nebo aktuální biopsií, který je pokročilý, neresekovatelný, recidivující od poslední protinádorové terapie, potřebuje systémovou léčbu a pro který neexistuje žádná alternativní standardní terapie:

  • Část Eskalace dávky: Desmoidní nádory, anaplastická rakovina štítné žlázy (ATC), rakovina endometria, melanom, kolorektální karcinom (CRC), hepatocelulární karcinom (HCC), rakovina slinivky, rakovina prostaty, rakovina vaječníků a rakovina hlavy a krku. Zařazení dalších typů nádorů bude projednáno se sponzorem a odsouhlaseno případ od případu
  • Část expanze dávky: HCC se specifickými mutacemi detekovanými buď v nádorové tkáni nebo cirkulující nádorové DNA (ctDNA) sponzorovaným testem.

Účastníci HCC musí mít:

i. Potvrzená diagnóza HCC ii. Barcelona Clinical Liver Cancer (BCLC) Onemocnění stadia C nebo BCLC onemocnění stadia B, které není vhodné pro lokální terapii.

• Účastníci musí mít dostupné nádory, aby mohli odebírat biopsie z předem určené necílové léze pro provádění korelačních studií tkání. Pokud má účastník pouze 1 měřitelnou lézi a žádnou jinou přístupnou lézi, může být účastník zapsán bez biopsie po schválení sponzorem.

• Měřitelné onemocnění splňující následující kritéria:

  • Alespoň 1 léze o >=1,0 centimetru (cm) v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo >=1,5 cm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 pomocí počítačové/magnetické tomografie rezonanční zobrazování (CT/MRI)
  • Léze, které prošly externí radioterapií (EBRT) nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční (RF) ablace, musí vykazovat známky progresivního onemocnění na základě RECIST 1.1, aby mohly být považovány za cílovou lézi
• Adekvátní funkce ledvin definovaná jako sérový kreatinin nižší nebo rovný (<=) 1,5*horní hranici normálu (ULN), nebo pro účastníky se sérovým kreatininem vyšším než (>) 1,5*ULN, vypočtená clearance kreatininu >=30 mililitrů na minuta (ml/min) podle Cockcroftova Gaultova vzorce (clearance kreatininu >=40 ml/min pro účastníky s HCC) je přijatelná

• Přiměřená funkce kostní dřeně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1500/milimetry krychlové (mm^3) (>=1,5*10^3/mikrolitry [µl])
  • Krevní destičky >=100 000/mm^3 (>=100*10^9/Litry [L]) (trombocyty >=75*10^9/L pro účastníky s HCC)
  • Hemoglobin >=9,0 gramů na decilitr (g/dl)

• Přiměřená funkce jater:

  • Celkový bilirubin <=1,5*ULN (<=2,0*ULN pro účastníky s HCC)
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <=3*ULN (<=5*ULN, pokud má účastník jaterní metastázy nebo účastník s HCC)
• Adekvátní funkce koagulace krve, jak dokazuje mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <=1,5 (při absenci terapeutické antikoagulace) (<=2,3 pro účastníky s HCC)
• Normální hladiny vápníku a draslíku v séru podle místních laboratorních referenčních rozmezí
• Sérový hořčík vyšší nebo rovný dolní hranici normálu podle místních laboratorních referenčních rozmezí
• Účastníci musí souhlasit s nepřetržitým užíváním doplňků vitaminu D podle místních institucionálních směrnic, pokud jsou hladiny 25-hydroxyvitaminu D nižší než 30 nanogramů na mililitr (ng/ml).
• Ochotný a schopný dodržet všechny aspekty protokolu
• Poskytněte písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv screeningovým postupem specifickým pro studii
• Účastníci se musí zotavit z jakýchkoli předchozích nežádoucích účinků souvisejících s protinádorovou terapií (AE) podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) v4.03 Stupeň rovný nebo nižší než (≤)1 (s výjimkou alopecie, ototoxicity a stupně ≤2 periferní neuropatie)

Kritéria vyloučení:

• Jiná malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu, který dokončil kurativní léčbu
• Předchozí chemoterapie, imunoterapie (nádorová vakcína, cytokin nebo růstový faktor podávaný ke kontrole rakoviny) nebo jiná protinádorová terapie během méně než 4 týdnů před podáním studovaného léku; předchozí ošetření E7386
• Účastníci užívající léky, doplňky stravy nebo potraviny, o kterých je známo, že jsou silnými induktory/inhibitory CYP3A4 nebo citlivými substráty méně než 4 týdny před podáním studovaného léku
• Předchozí definitivní radiační terapie během méně než 4 týdnů a předchozí paliativní radioterapie během méně než 2 týdnů před podáním studovaného léku. Radiofarmaka (stroncium, samarium) méně než 8 týdnů před podáním studovaného léku
• Účastníci s mozkovými nebo subdurálními metastázami nejsou vhodní, pokud nejsou metastázy asymptomatické a nevyžadují léčbu nebo nebyli adekvátně léčeni lokální terapií a přerušili užívání kortikosteroidů pro tuto indikaci po dobu nejméně 4 týdnů před vstupem do studie. Potvrzení rentgenové stability musí být provedeno porovnáním skenu mozku (CT nebo MRI) provedeného během období screeningu se skenem mozku provedeným nejméně o 4 týdny dříve (a případně po lokální terapii) za použití stejné zobrazovací modality jako během období screeningu . Záměrem tohoto protokolu není léčit účastníky s aktivními metastázami v mozku
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• (Pouze eskalace dávky) Aktivní infekce vyžadující léčbu, včetně známých pozitivních testů na povrchový antigen hepatitidy B a ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV) (pouze rozšíření dávky) pro účastníky s HCC: Má duální aktivní infekci HBV (HBV) a infekce virem hepatitidy C (HCV) při vstupu do studie.
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo menší chirurgický zákrok během 1 týdne (účastníci se také musí zotavit z jakékoli toxicity související s operací vůči CTCAE v4.03 stupně ≤1)
• Imunosupresivní dávky systémových léků, jako jsou steroidy nebo absorbované topické steroidy (dávky >10 miligramů [mg]/den prednison nebo ekvivalent) během 2 týdnů před podáním studovaného léku
• Současný zdravotní stav vyžadující použití imunosupresivních léků nebo imunosupresivních dávek systémových nebo vstřebatelných topických kortikosteroidů kromě inhalačních nebo intranazálních kortikosteroidů (s minimální systémovou absorpcí)
• Neschopnost užívat perorální léky nebo malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (příklad, nevolnost, průjem nebo zvracení), které by mohly zhoršit biologickou dostupnost E7386
• Předchozí léčba bisfosfonáty pro osteoporózu nebo symptomatickou hyperkalcémii nebo denosumab pro osteoporózu
• Osteoporóza založená na T-skóre <-2,5 v levém nebo pravém totálním kyčli, levém nebo pravém krčku stehenní kosti nebo bederní páteři (L1-L4), jak bylo stanoveno skenováním rentgenové absorpce s duální energií (DXA)
• Anamnéza symptomatické zlomeniny obratlů nebo jakékoli zlomeniny z důvodu křehkosti kyčle, pánve, zápěstí nebo jiného místa (definované jako jakákoli zlomenina bez traumatu v anamnéze nebo v důsledku pádu z výšky nebo méně)
• Střední (25% nebo 40% snížení výšky kteréhokoli obratle) nebo těžké (>40% snížení výšky kteréhokoli obratle) morfometrické zlomeniny obratlů na začátku

• Kostní metastázy a jeden z následujících:

  • Předchozí historie nedávné (do 1 roku před vstupem do studie) patologické zlomeniny
  • Lytická léze vyžadující ortopedický zásah
  • Kostní léze vyžadující hrozící ortopedický zákrok
  • Nedostatek léčby bisfosfonáty nebo denosumabem (účastníci mohou být zahrnuti, pokud je taková léčba zahájena alespoň 14 dní před 1. cyklem, dnem 1). Vhodné jsou účastníci s předchozími solitárními kostními lézemi kontrolovanými radioterapií
• Účastníci se známou nesnášenlivostí studovaného léku (nebo jakékoli jeho pomocné látky)
• Účastníci s koncentrací β-C-terminálního telopeptidu (β-CTX) v séru nalačno >1000 pikogramů (pg)/ml
• Účastníci s metabolickým onemocněním kostí, jako je hyperparatyreóza, Pagetova choroba nebo osteomalacie
• Účastníci s nedávnou (do 6 měsíců) anamnézou nebo nově diagnostikovanou zlomeninou z insuficience
• Použití jiných zkoumaných léčiv během 28 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léčiva.
• Použití jakýchkoli živých vakcín (např. intranazální chřipka, spalničky, příušnice, zarděnky, orální obrna, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), vakcína proti žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku
• Prodloužený korigovaný interval QT/QT (QTc) (QTc >450 milisekund [ms]), jak bylo prokázáno opakovaným elektrokardiogramem (EKG). Anamnéza rizikových faktorů pro torsade de pointes (příklad, srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) nebo užívání souběžných léků, které prodlužovaly QT/QTc interval
• Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nekontrolovaná arteriální hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %, srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření (včetně perorální antikoagulace) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Kojící nebo těhotné ženy při screeningu nebo výchozím stavu (jak je dokumentováno pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG] s minimální citlivostí 25 mezinárodních jednotek na litr [IU/L] nebo ekvivalentními jednotkami β-hCG) . Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení

• Ženy ve fertilním věku, které:

  • měli nechráněný pohlavní styk do 30 dnů před vstupem do studie a nesouhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (například opravdová abstinence, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl [definováno jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu souvisejícího rizika se studijními léčbami], nitroděložní tělísko, antikoncepční implantát, perorální antikoncepce nebo mít partnera po vasektomii s potvrzenou azoospermií) po celou dobu studie a po dobu 4 týdnů po vysazení studovaného léku
  • V současné době neabstinují nebo nesouhlasí s tím, že se zdrží sexuální aktivity během období studie a po dobu 4 týdnů po vysazení studovaného léku
  • Používáte hormonální antikoncepci, ale neužívají stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku alespoň 4 týdny před podáním dávky a které nesouhlasí s používáním stejné antikoncepce během studie a 4 týdny po vysazení studovaného léku (POZNÁMKA: Všechny ženy budou považovány za osoby, které mohou otěhotnět, pokud nejsou postmenopauzální [amenorea po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině a bez jiné známé nebo podezřelé příčiny] nebo nebyly chirurgicky sterilizovány [tj. bilaterální podvázání vejcovodů, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky])
• Muži, kteří neprodělali úspěšnou vazektomii (potvrzená azoospermie), nebo oni a jejich partnerky nesplňují výše uvedená kritéria (to znamená, že nemají možnost otěhotnět nebo nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a po dobu 4 týdnů po vysazení studovaného léku) . Během období studie a 4 týdny po vysazení studovaného léku není povoleno žádné darování spermií
• Jakékoli jiné závažné onemocnění, jakýkoli zdravotní stav v anamnéze nebo doprovodný zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí účastníka v této studii nebo ohrozí jeho účast

• Účastníci s HCC jsou vyloučeni, pokud:

  1. mají Child Pugh status B a C.
  2. jasná invaze do žlučovodu nebo portální žíly invaze Vp4.
  3. symptomatické žaludeční nebo jícnové varixy podle klinického úsudku zkoušejícího.
  4. jaterní encefalopatie v anamnéze během 6 měsíců před zahájením studie.
  5. (Pouze expanze dávky) nelze hodnotit ani trojfázovým jaterním CT, ani trojfázovým jaterním MRI z důvodu alergie nebo jiné kontraindikace kontrastních látek pro CT i MRI.