Badanie E7386 u uczestników z wybranymi zaawansowanymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

• Wiek większy lub równy (>=) 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia >=12 tygodni

• Uczestnik musi mieć jeden z następujących typów nowotworów, potwierdzony dostępnymi danymi histologicznymi lub cytologicznymi lub aktualną biopsją, który jest zaawansowany, nieoperacyjny, nawracający od ostatniej terapii przeciwnowotworowej, wymagający leczenia systemowego i dla którego nie istnieje alternatywna standardowa terapia:

  • Część zwiększania dawki: Guzy desmoidalne, rak anaplastyczny tarczycy (ATC), rak endometrium, czerniak, rak jelita grubego (CRC), rak wątrobowokomórkowy (HCC), rak trzustki, rak prostaty, rak jajnika i rak głowy i szyi. Włączenie dodatkowych rodzajów nowotworów zostanie omówione ze Sponsorem i uzgodnione indywidualnie dla każdego przypadku
  • Część zwiększająca dawkę: HCC ze specyficznymi mutacjami wykrytymi w tkance guza lub krążącym DNA nowotworu (ctDNA) za pomocą testu zatwierdzonego przez sponsora.

Uczestnicy HCC muszą posiadać:

I. Potwierdzona diagnoza HCC ii. Barcelona Clinical Liver Cancer (BCLC) Choroba w stadium C lub choroba BCLC w stadium B niepodlegająca leczeniu miejscowemu.

• Uczestnicy muszą mieć dostępne guzy, aby pobrać biopsje ze wstępnie wyznaczonej zmiany niedocelowej w celu przeprowadzenia odpowiednich badań tkankowych. Jeśli uczestnik ma tylko 1 mierzalną zmianę i nie ma innej dostępnej zmiany, uczestnik może zostać zarejestrowany bez biopsji po zatwierdzeniu przez Sponsora

• Mierzalna choroba spełniająca następujące kryteria:

  • Co najmniej 1 zmiana >=1,0 centymetra (cm) w najdłuższej średnicy w przypadku węzła innego niż węzeł chłonny lub >=1,5 cm w osi krótkiej w przypadku węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST 1.1 za pomocą tomografii komputerowej/magnetycznego obrazowanie rezonansowe (CT/MRI)
  • Zmiany chorobowe, które zostały poddane radioterapii wiązką zewnętrzną (EBRT) lub terapiom miejscowo-regionalnym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF), muszą wykazywać oznaki postępującej choroby na podstawie kryteriów RECIST 1.1, aby można je było uznać za zmianę docelową
• Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako kreatynina w surowicy mniejsza lub równa (<=) 1,5*górna granica normy (GGN) lub w przypadku uczestników z kreatyniną w surowicy większą niż (>) 1,5*GGN, obliczony klirens kreatyniny >=30 mililitrów na minuta (ml/min) zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (klirens kreatyniny >=40 ml/min dla uczestników z HCC) jest akceptowalna

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >=1500/milimetr sześcienny (mm^3) (>=1,5*10^3/mikrolitr [µl])
  • Płytki >=100 000/mm^3 (>=100*10^9/litry [l]) (płytki krwi >=75*10^9/l dla uczestników z HCC)
  • Hemoglobina >=9,0 gramów na decylitr (g/dl)

• Odpowiednia czynność wątroby:

  • Bilirubina całkowita <=1,5*ULN (<=2,0*ULN dla uczestników z HCC)
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <=3*GGN (<=5*GGN, jeśli uczestnik ma przerzuty do wątroby lub uczestnik z HCC)
• Odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi potwierdzona międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) <=1,5 (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego) (<=2,3 dla uczestników z HCC)
• Normalne poziomy wapnia i potasu w surowicy, zgodnie z zakresami referencyjnymi lokalnych laboratoriów
• Stężenie magnezu w surowicy większe lub równe dolnej granicy normy zgodnie z zakresami referencyjnymi lokalnych laboratoriów
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na ciągłe przyjmowanie suplementów witaminy D zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji, gdy poziomy 25-hydroksywitaminy D są mniejsze niż 30 nanogramów na mililitr (ng/ml)
• Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu
• Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych związanych z badaniem należy przedstawić pisemną świadomą zgodę
• Uczestnicy muszą powrócić do zdrowia po wszelkich wcześniejszych zdarzeniach niepożądanych związanych z terapią przeciwnowotworową (AE) do wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) v4.03 Stopień równy lub mniejszy niż (≤)1 (z wyjątkiem łysienia, ototoksyczności i stopnia ≤2 Neuropatia obwodowa)

Kryteria wyłączenia:

• Inny nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy lub piersi, który zakończył leczenie lecznicze
• Wcześniejsza chemioterapia, immunoterapia (szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina lub czynnik wzrostu podawana w celu kontrolowania raka) lub inna terapia przeciwnowotworowa w okresie krótszym niż 4 tygodnie przed podaniem badanego leku; uprzednie leczenie E7386
• Uczestnicy przyjmujący leki, suplementy lub pokarmy, które są silnymi induktorami/inhibitorami CYP3A4 lub wrażliwymi substratami w okresie krótszym niż 4 tygodnie przed podaniem badanego leku
• Wcześniejsza ostateczna radioterapia w ciągu mniej niż 4 tygodni i wcześniejsza radioterapia paliatywna w ciągu mniej niż 2 tygodni przed podaniem badanego leku. Radiofarmaceutyki (stront, samar) w ciągu mniej niż 8 tygodni przed podaniem badanego leku
• Uczestnicy z przerzutami do mózgu lub podtwardówkowo nie kwalifikują się, chyba że przerzuty są bezobjawowe i nie wymagają leczenia lub zostali odpowiednio leczeni za pomocą terapii miejscowej i zaprzestali stosowania kortykosteroidów w tym wskazaniu przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Potwierdzenie stabilności radiologicznej należy przeprowadzić poprzez porównanie skanu mózgu (CT lub MRI) wykonanego w okresie przesiewowym ze skanem mózgu wykonanym co najmniej 4 tygodnie wcześniej (i po terapii miejscowej, jeśli dotyczy) przy użyciu tej samej metody obrazowania, co w okresie przesiewowym . Celem tego protokołu nie jest leczenie uczestników z aktywnymi przerzutami do mózgu
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• (Tylko zwiększanie dawki) Aktywne zakażenie wymagające leczenia, w tym znane dodatnie testy na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (Tylko zwiększenie dawki) dla uczestników z HCC: Ma podwójne aktywne zakażenie HBV (HBV) i zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w momencie włączenia do badania.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub drobna operacja w ciągu 1 tygodnia (uczestnicy muszą również wyleczyć się z toksyczności związanej z operacją do stopnia ≤1 wg CTCAE v4.03)
• Immunosupresyjne dawki leków ogólnoustrojowych, takich jak steroidy lub wchłaniane miejscowe steroidy (dawki >10 miligramów [mg]/dobę prednizonu lub równoważne) w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku
• Jednoczesny stan chorobowy wymagający stosowania leków immunosupresyjnych lub immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych lub wchłanialnych kortykosteroidów do stosowania miejscowego, z wyjątkiem kortykosteroidów wziewnych lub donosowych (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym)
• Niezdolność do przyjmowania leków doustnych lub zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek inny niekontrolowany stan żołądkowo-jelitowy (na przykład nudności, biegunka lub wymioty), który może zaburzać biodostępność E7386
• Wcześniejsze otrzymanie terapii bisfosfonianami w przypadku osteoporozy lub objawowej hiperkalcemii lub denosumabem w przypadku osteoporozy
• Osteoporoza na podstawie T-score <-2,5 dla lewego lub prawego całego biodra, lewej lub prawej szyjki kości udowej lub kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4), jak określono za pomocą skanu absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA)
• Historia objawowego złamania kręgów lub dowolnego złamania biodra, miednicy, nadgarstka lub innego miejsca (zdefiniowanego jako każde złamanie bez urazu w wywiadzie lub z powodu upadku z wysokości stojącej lub niższej)
• Umiarkowane (25% lub 40% zmniejszenie wysokości dowolnego kręgu) lub ciężkie (>40% zmniejszenie wysokości dowolnego kręgu) morfometryczne złamania kręgów na początku badania

• Przerzuty do kości i jedno z poniższych:

  • Wcześniejsza historia niedawnego (w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania) złamania patologicznego
  • Zmiana lityczna wymagająca interwencji ortopedycznej
  • Uszkodzenie kości wymagające zbliżającej się interwencji ortopedycznej
  • Brak leczenia bisfosfonianami lub denosumabem (uczestnicy mogą zostać włączeni, jeśli takie leczenie zostanie rozpoczęte co najmniej 14 dni przed 1. dniem cyklu 1). Kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszymi pojedynczymi zmianami kostnymi kontrolowanymi radioterapią
• Uczestnicy ze znaną nietolerancją badanego leku (lub którejkolwiek z jego substancji pomocniczych)
• Uczestnicy ze stężeniem β-C-końcowego telopeptydu (β-CTX) w surowicy na czczo >1000 pikogramów (pg)/ml
• Uczestnicy z metabolicznymi chorobami kości, takimi jak nadczynność przytarczyc, choroba Pageta lub osteomalacja
• Uczestnicy z niedawną (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) historią lub nowo zdiagnozowanym złamaniem niewydolności
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku.
• Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek (np. donosowych szczepionek przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, polio doustnej, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Wydłużenie odstępu QT/QT skorygowanego (QTc) (QTc >450 milisekund [ms]) wykazane w powtórzonym elektrokardiogramie (EKG). Czynniki ryzyka torsade de pointes w wywiadzie (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc
• Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (w tym doustne leki przeciwzakrzepowe) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Kobiety karmiące piersią lub w ciąży w czasie badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym (co udokumentowano dodatnim wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-hCG] o minimalnej czułości 25 jednostek międzynarodowych na litr [IU/l] lub równoważnych jednostek β-hCG) . Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku

• Kobiety w wieku rozrodczym, które:

  • Odbyły stosunek płciowy bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i które nie zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (na przykład prawdziwa abstynencja, jeśli jest to ich preferowany i zwykły tryb życia [określany jako powstrzymywanie się od współżycia heteroseksualnego przez cały okres ryzyka związanego z z badanymi lekami], wkładkę wewnątrzmaciczną, implant antykoncepcyjny, doustny środek antykoncepcyjny lub partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania i przez 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku
  • nie są obecnie abstynentami lub nie wyrażają zgody na powstrzymanie się od aktywności seksualnej w okresie badania i przez 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku
  • Stosują hormonalne środki antykoncepcyjne, ale nie przyjmują stałej dawki tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed dawkowaniem i które nie zgadzają się na stosowanie tego samego środka antykoncepcyjnego podczas badania i przez 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku (UWAGA: Wszystkie kobiety zostaną uznane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie [brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny] lub zostały wysterylizowane chirurgicznie [tj. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowita histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem])
• Mężczyźni, którzy nie przeszli udanej wazektomii (potwierdzona azoospermia) lub oni i ich partnerki nie spełniają powyższych kryteriów (tj. nie mogą zajść w ciążę ani nie stosują wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i przez 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku) . Oddawanie nasienia nie jest dozwolone w okresie badania i przez 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku
• Jakakolwiek inna poważna choroba, jakakolwiek choroba medyczna w przeszłości lub współistniejąca choroba, która w ocenie badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem uczestnika w tym badaniu lub zagrozi temu udziałowi

• W przypadku uczestników z HCC uczestnicy są wykluczeni, jeśli:

  1. mają status Child Pugh B i C.
  2. wyraźne naciekanie przewodu żółciowego lub naciekanie żyły wrotnej Vp4.
  3. objawowe żylaki żołądka lub przełyku według oceny klinicznej badacza.
  4. historia encefalopatii wątrobowej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
  5. (Tylko zwiększanie dawki) nie może być oceniane za pomocą trójfazowej tomografii komputerowej wątroby ani trójfazowego rezonansu magnetycznego wątroby z powodu alergii lub innych przeciwwskazań do stosowania środków kontrastowych zarówno w tomografii komputerowej, jak i rezonansie magnetycznym.