Az E7386 vizsgálata kiválasztott előrehaladott daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Életkor legalább (>=) 18 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Várható élettartam >=12 hét

• A résztvevőnek rendelkeznie kell az alábbi daganattípusok bármelyikével, amelyet a rendelkezésre álló szövettani vagy citológiai adatok vagy az aktuális biopszia igazolt, és amely előrehaladott, nem reszekálható, a legutóbbi daganatellenes kezelés óta visszatérő, szisztémás kezelésre szorul, és amelyre nincs alternatív standard terápia:

  • Dózisnövelő rész: Desmoid daganatok, anaplasztikus pajzsmirigyrák (ATC), méhnyálkahártyarák, melanoma, vastagbélrák (CRC), hepatocelluláris karcinóma (HCC), hasnyálmirigyrák, prosztatarák, petefészekrák, valamint fej-nyaki rák. A további daganattípusok felvételét a Szponzorral megbeszéljük és eseti alapon egyeztetjük
  • Dózisbővítő rész: HCC specifikus mutációkkal, amelyeket akár a tumorszövetben, akár a keringő tumor DNS-ben (ctDNS) mutattak ki a szponzor által jóváhagyott vizsgálattal.

A HCC résztvevőknek rendelkezniük kell:

én. A HCC megerősített diagnózisa ii. Barcelona Clinical Liver Cancer (BCLC) C stádiumú betegség vagy BCLC B stádiumú betegség, amely nem alkalmazható helyi terápiára.

• A résztvevőknek hozzáférhető daganatokkal kell rendelkezniük ahhoz, hogy biopsziát vegyenek egy előre kijelölt nem céllézióból a korrelatív szöveti vizsgálatok elvégzéséhez. Ha a résztvevőnek csak 1 mérhető elváltozása van, és nincs más hozzáférhető elváltozás, a résztvevő biopszia nélkül is bejegyezhető a szponzor jóváhagyásával

• Mérhető betegség, amely megfelel a következő kritériumoknak:

  • Legalább 1 lézió >=1,0 centiméter (cm) a leghosszabb átmérőben nem nyirokcsomó esetén, vagy >=1,5 cm a rövid tengely átmérőjében nyirokcsomó esetén, amely a RECIST 1.1 szerint sorozatosan mérhető számítógépes tomográfiával/mágneses vizsgálattal rezonancia képalkotás (CT/MRI)
  • Azon elváltozások, amelyekben külső sugárterápiát (EBRT) vagy loko-regionális terápiát, például rádiófrekvenciás (RF) ablációt alkalmaztak, a RECIST 1.1 alapján progresszív betegség jeleit kell mutatniuk ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.
• Megfelelő veseműködés, ha a szérum kreatininszintje kisebb vagy egyenlő, mint (<=) 1,5* a normál felső határa (ULN), vagy azoknál a résztvevőknél, akiknél a szérum kreatinin értéke nagyobb, mint (>) 1,5*ULN, a számított kreatinin-clearance >=30 milliliter per perc (mL/perc) a Cockcroft Gault képlet szerint (kreatinin-clearance >=40 ml/perc HCC-s résztvevőknél) elfogadható

• A csontvelő megfelelő működése:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) >=1500/milliméter köbben (mm^3) (>=1,5*10^3/mikroliter [µl])
  • Vérlemezkék >=100 000/mm^3 (>=100*10^9/liter [L]) (a vérlemezkék >=75*10^9/l HCC-s résztvevőknél)
  • Hemoglobin >=9,0 gramm deciliterenként (g/dl)

• Megfelelő májműködés:

  • Összes bilirubin <=1,5*ULN (<=2,0*ULN a HCC-s résztvevőknél)
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) <=3*ULN (<=5*ULN, ha a résztvevőnek májmetasztázisai vannak, vagy HCC-ben szenvednek)
• Megfelelő véralvadási funkció, amelyet a nemzetközi normalizált arány (INR) <=1,5 (terápiás véralvadásgátló hiányában) igazol (<=2,3 a HCC-ben szenvedő résztvevőknél)
• Normál szérum kalcium- és káliumszint a helyi laboratóriumi referenciatartományok szerint
• A szérum magnéziumszintje nagyobb vagy egyenlő, mint a normál alsó határértéke a helyi laboratóriumi referenciatartományok szerint
• A résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy a helyi intézményi irányelvek szerint folyamatosan D-vitamin-kiegészítőket szedjenek, ha a 25-hidroxi-D-vitamin szintje kevesebb, mint 30 nanogramm/ml (ng/ml).
• Hajlandó és képes megfelelni a protokoll minden szempontjának
• Bármilyen vizsgálatspecifikus szűrési eljárás előtt adjon írásos beleegyező nyilatkozatot
• A résztvevőknek minden korábbi, rákellenes terápiával összefüggő nemkívánatos eseményből (AE) felépültnek kell lenniük a nemkívánatos eseményekre (CTCAE) v4.03 (≤)1 vagy annál kisebb fokozatú terminológiai kritériumoknak megfelelően (kivéve az alopeciát, az ototoxicitást és a ≤2-es fokozatot). perifériás neuropátia)

Kizárási kritériumok:

• Az előző 2 évben aktív egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve a bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, a felületes húgyhólyagrákot vagy a méhnyak- vagy mellrák in situ karcinómáját, amely már befejezte a gyógyító terápiát
• Korábbi kemoterápia, immunterápia (tumorvakcina, citokin vagy növekedési faktor, amelyet a rák leküzdésére adtak) vagy egyéb rákellenes terápia a vizsgált gyógyszer beadása előtt kevesebb mint 4 héten belül; előzetes kezelés E7386-tal
• Azok a résztvevők, akik ismerten erős CYP3A4 induktornak/inhibitornak vagy érzékeny szubsztrátnak minősülő gyógyszereket, kiegészítőket vagy élelmiszereket szednek a vizsgálati gyógyszer beadása előtt kevesebb mint 4 héttel
• Korábbi végleges sugárterápia kevesebb, mint 4 héten belül és korábbi palliatív sugárterápia kevesebb mint 2 héten belül a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Radiofarmakonok (stroncium, szamárium) a vizsgálati gyógyszer beadása előtt kevesebb mint 8 héten belül
• Az agyi vagy szubdurális metasztázisokkal rendelkező résztvevők nem jogosultak, kivéve, ha az áttétek tünetmentesek és nem igényelnek kezelést, vagy megfelelően kezelték őket helyi terápiával, és legalább 4 héttel a vizsgálatba lépés előtt abbahagyták a kortikoszteroidok alkalmazását erre az indikációra. A radiográfiás stabilitás megerősítését úgy kell elvégezni, hogy összehasonlítják a szűrési időszak alatt végzett agyvizsgálatot (CT vagy MRI) a legalább 4 héttel korábban (és adott esetben helyi terápiát követően) végzett agyvizsgálattal, ugyanazzal a képalkotó módszerrel, mint a szűrési időszak alatt. . Ennek a protokollnak nem célja az aktív agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők kezelése
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés
• (Csak az adag emelése) Terápiát igénylő aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B felületi antigén és a hepatitis C vírus (HCV) ribonukleinsav (RNS) ismert pozitív tesztjét (csak a dózis kiterjesztése esetén) HCC-ben szenvedő résztvevők számára: Kettős aktív HBV fertőzése (HBV) van, és hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a vizsgálatba való belépéskor.
• Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül, vagy kisebb műtét 1 héten belül (a résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden, a műtéttel összefüggő toxicitásból a CTCAE v4.03 Grade ≤1-re)
• Szisztémás gyógyszerek, például szteroidok vagy felszívódó helyi szteroidok immunszuppresszív dózisai (>10 mg [mg]/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisok) a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 2 héten belül
• Egyidejű egészségügyi állapot, amely immunszuppresszív gyógyszerek vagy szisztémás vagy felszívódó helyi kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisainak alkalmazását igényli, kivéve az inhalációs vagy intranazális kortikoszteroidokat (minimális szisztémás felszívódással)
• Képtelenség szájon át szedni gyógyszert, felszívódási zavar, vagy bármilyen más ellenőrizetlen gyomor-bélrendszeri állapot (például hányinger, hasmenés vagy hányás), amely csökkentheti az E7386 biohasznosulását
• Előzetes biszfoszfonát terápia csontritkulás vagy szimptómás hiperkalcémia vagy denosumab osteoporosis kezelésére
• Csontritkulás <-2,5 T-pontszám alapján a bal vagy jobb csípőben, a bal vagy a jobb combnyaknál vagy az ágyéki gerincnél (L1-L4), kettős energiájú röntgenabszorpciós (DXA) vizsgálattal meghatározva
• Tünetekkel járó csigolyatörés, illetve a csípő-, medence-, csukló- vagy más hely törékenységéből adódó törékeny törés az anamnézisben (ez a definíció szerint minden olyan törés, amelynél nem szerepelt trauma, vagy állómagasságból vagy annál alacsonyabb magasságból való zuhanás miatt)
• Mérsékelt (bármely csigolya magasságának 25%-os vagy 40%-os csökkenése) vagy súlyos (bármely csigolya magasságának >40%-os csökkenése) morfometrikus csigolyatörés a kiinduláskor

• Csontmetasztázisok és a következők egyike:

  • Korábbi anamnézisben nemrégiben (a vizsgálatba való belépés előtt 1 éven belül) patológiás törés szerepelt
  • Ortopédiai beavatkozást igénylő lítikus elváltozás
  • Közelgő ortopédiai beavatkozást igénylő csontelváltozás
  • A biszfoszfonáttal vagy denosumabbal végzett kezelés hiánya (a résztvevők bevonhatók, ha az ilyen kezelést legalább 14 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt megkezdik). Azok a résztvevők, akik korábban sugárterápiával kontrollált, magányos csontsérülést szenvedtek, jogosultak
• A vizsgálati gyógyszerrel (vagy bármely segédanyagával) szemben ismert intoleranciában szenvedő résztvevők
• Azok a résztvevők, akiknél az éhomi szérum β-C-terminális telopeptid (β-CTX) koncentrációja >1000 pikogramm (pg)/ml
• Metabolikus csontbetegségben, például hyperparathyreosisban, Paget-kórban vagy osteomalaciában szenvedő betegek
• Résztvevők, akiknek a közelmúltban (6 hónapon belül) anamnézisében van vagy újonnan diagnosztizált elégtelenség törés
• Más vizsgálati gyógyszerek alkalmazása 28 napon belül vagy legalább 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
• Bármilyen élő vakcina (például intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák) alkalmazása a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül
• Meghosszabbodott QT/QT korrigált (QTc) intervallum (QTc >450 milliszekundum [ms]), amint azt ismételt elektrokardiogram (EKG) mutatja. A torsade de pointes kockázati tényezői (például szívelégtelenség, hypokalaemia, családi anamnézisben előforduló hosszú QT-szindróma) vagy a QT/QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazása
• Jelentős szív- és érrendszeri károsodás: a kórtörténetben szereplő pangásos szívelégtelenség, amely nagyobb, mint a New York Heart Association (NYHA) II. osztálya, kontrollálatlan artériás magas vérnyomás, instabil angina, szívinfarktus vagy stroke, bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%, orvosi kezelést igénylő szívritmuszavar (beleértve az orális antikoagulációt is) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül
• Nők, akik szoptatnak vagy terhesek a szűréskor vagy a kiinduláskor (amint azt pozitív béta-humán koriongonadotropin [β-hCG] teszt dokumentálja, legalább 25 nemzetközi egység literenként [NE/L] vagy ezzel egyenértékű β-hCG egység) . Külön kiindulási értékelésre van szükség, ha negatív szűrési terhességi tesztet kaptak több mint 72 órával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt

• Fogamzóképes nők, akik:

  • A vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül védekezés nélküli szexuális kapcsolatot folytattak, és nem járulnak hozzá egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatához (például valódi absztinencia, ha ez preferált és szokásos életmódjuk [definíció szerint a heteroszexuális érintkezéstől való tartózkodás a kockázattal járó teljes időtartam alatt a vizsgálati kezelésekkel], méhen belüli eszközt, fogamzásgátló implantátumot, orális fogamzásgátlót, vagy vazektómizált partnerrel rendelkezik igazolt azoospermiával) a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 4 hétig
  • Jelenleg nem absztinensek, vagy nem járulnak hozzá, hogy tartózkodjanak a szexuális tevékenységtől a vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 4 hétig
  • Hormonális fogamzásgátlót használ, de nem szedi ugyanazt a hormonális fogamzásgátló készítményt az adagolás előtt legalább 4 hétig, és nem vállalja, hogy ugyanazt a fogamzásgátlót használja a vizsgálat alatt és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 4 hétig (MEGJEGYZÉS: Minden nő fogamzóképesnek minősülnek, kivéve, ha posztmenopauzás [legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás, a megfelelő korcsoportban és egyéb ismert vagy gyanított ok nélkül], vagy műtétileg sterilizálták [azaz kétoldali petevezeték lekötés, teljes méheltávolítás , vagy kétoldali ophorectomia, mindegyik műtéttel az adagolás előtt legalább 1 hónappal])
• Azok a férfiak, akiken nem esett át sikeres vazektómia (megerősített azoospermia), vagy ők és női partnereik nem felelnek meg a fenti kritériumoknak (vagyis nem fogamzóképes korúak vagy nem gyakorolnak rendkívül hatékony fogamzásgátlást a vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 4 hétig) . A vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 4 hétig nem engedélyezett a sperma adományozása
• Bármilyen más súlyos betegség, bármely kórelőzményben szereplő egészségügyi állapot vagy egyidejű egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint jelentősen megnöveli a résztvevő jelen vizsgálatban való részvételével kapcsolatos kockázatot, vagy veszélyezteti a részvételt.

• HCC-vel rendelkező résztvevők esetén a résztvevők kizárásra kerülnek, ha:

  1. B és C Child Pugh státuszú.
  2. egyértelmű invázió az epevezetékbe vagy a Vp4 portális véna inváziója.
  3. tünetekkel járó gyomor- vagy nyelőcsővarix a vizsgáló klinikai megítélése szerint.
  4. hepatikus encephalopathia anamnézisében a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 6 hónapon belül.
  5. (Csak a dózis kiterjesztése esetén) nem értékelhető sem háromfázisú máj-CT-vel, sem háromfázisú máj-MRI-vel, mert allergia vagy egyéb ellenjavallat van mind a CT, mind az MRI kontrasztanyagokkal szemben.