Étude du E7386 chez des participants atteints de néoplasmes avancés sélectionnés

Critère d'intégration:

• Âge supérieur ou égal à (>=) 18 ans
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Espérance de vie >=12 semaines

• Le participant doit avoir l'un des types de tumeurs suivants, confirmé par les dossiers histologiques ou cytologiques disponibles ou par une biopsie en cours, qui est avancé, non résécable, récurrent depuis le dernier traitement antitumoral, nécessitant un traitement systémique et pour lequel aucun traitement standard alternatif n'existe :

  • Partie d'escalade de dose : tumeurs desmoïdes, cancer anaplasique de la thyroïde (CTA), cancer de l'endomètre, mélanome, carcinome colorectal (CCR), carcinome hépatocellulaire (CHC), cancer du pancréas, cancer de la prostate, cancer de l'ovaire et cancer de la tête et du cou. L'inscription de types de tumeurs supplémentaires sera discutée avec le commanditaire et convenue au cas par cas
  • Partie d'expansion de la dose : CHC avec des mutations spécifiques détectées soit dans le tissu tumoral, soit dans l'ADN tumoral circulant (ADNct) par un test approuvé par le sponsor.

Les participants au HCC doivent avoir :

je. Diagnostic confirmé de CHC ii. Maladie de stade C du cancer clinique du foie de Barcelone (BCLC) ou maladie de stade B BCLC ne pouvant pas faire l'objet d'un traitement local.

• Les participants doivent avoir des tumeurs accessibles pour effectuer des biopsies d'une lésion non cible pré-désignée pour la réalisation d'études tissulaires corrélatives. Si le participant n'a qu'une seule lésion mesurable et aucune autre lésion accessible, le participant peut être inscrit sans biopsie sur approbation du commanditaire

• Maladie mesurable répondant aux critères suivants :

  • Au moins 1 lésion >=1,0 centimètre (cm) dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou >=1,5 cm dans le diamètre de l'axe court pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon RECIST 1.1 en utilisant la tomodensitométrie/magnétique imagerie par résonance (CT/IRM)
  • Les lésions qui ont subi une radiothérapie externe (EBRT) ou des thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence (RF) doivent montrer des signes de progression de la maladie selon RECIST 1.1 pour être considérées comme une lésion cible
• Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine sérique inférieure ou égale à (<=) 1,5 * limite supérieure de la normale (LSN), ou pour les participants dont la créatinine sérique est supérieure à (>) 1,5 * LSN, la clairance de la créatinine calculée> = 30 millilitres par minute (mL/min) selon la formule de Cockcroft Gault (clairance de la créatinine >= 40 mL/min pour les participants atteints de CHC) est acceptable

• Fonction adéquate de la moelle osseuse :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > = 1 500/millimètres cubes (mm^3) (>=1,5 * 10^3/microlitres [µl])
  • Plaquettes >=100 000/mm^3 (>=100*10^9/Litres [L]) (plaquettes >=75*10^9/L pour les participants atteints de CHC)
  • Hémoglobine >= 9,0 grammes par décilitre (g/dL)

• Fonction hépatique adéquate :

  • Bilirubine totale <=1,5*LSN (<=2,0*LSN pour les participants atteints de CHC)
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <= 3 * LSN (<= 5 * LSN si le participant a des métastases hépatiques ou un participant avec CHC)
• Fonction de coagulation sanguine adéquate, comme en témoigne un rapport international normalisé (INR) <= 1,5 (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique) (<= 2,3 pour les participants atteints de CHC)
• Taux sériques normaux de calcium et de potassium selon les plages de référence du laboratoire local
• Magnésium sérique supérieur ou égal à la limite inférieure de la normale selon les plages de référence du laboratoire local
• Les participants doivent accepter de prendre des suppléments de vitamine D en continu conformément aux directives institutionnelles locales lorsque les niveaux de 25-hydroxyvitamine D sont inférieurs à 30 nanogrammes par millilitre (ng/mL)
• Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole
• Fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage spécifique à l'étude
• Les participants doivent s'être remis de tout événement indésirable (EI) lié à un traitement anticancéreux antérieur selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v4.03 Grade égal ou inférieur à (≤) 1 (sauf pour l'alopécie, l'ototoxicité et le grade ≤ 2 neuropathie périphérique)

Critère d'exclusion:

• Autre tumeur maligne active au cours des 2 années précédentes, à l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer superficiel de la vessie ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein qui a terminé le traitement curatif
• Chimiothérapie antérieure, immunothérapie (vaccin antitumoral, cytokine ou facteur de croissance administré pour contrôler le cancer) ou autre traitement anticancéreux dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude ; traitement préalable avec E7386
• Participants prenant des médicaments, des suppléments ou des aliments connus comme de puissants inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4 ou des substrats sensibles moins de 4 semaines avant l'administration du médicament à l'étude
• Radiothérapie définitive antérieure en moins de 4 semaines et radiothérapie palliative antérieure en moins de 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. Radiopharmaceutiques (strontium, samarium) moins de 8 semaines avant l'administration du médicament à l'étude
• Les participants présentant des métastases cérébrales ou sous-durales ne sont pas éligibles, sauf si les métastases sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement ou ont été traitées de manière adéquate par une thérapie locale et ont interrompu l'utilisation de corticostéroïdes pour cette indication pendant au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude. La confirmation de la stabilité radiographique doit être faite en comparant le scanner cérébral (CT ou IRM) effectué pendant la période de dépistage à un scanner cérébral effectué au moins 4 semaines plus tôt (et après un traitement local, le cas échéant) en utilisant la même modalité d'imagerie que pendant la période de dépistage. . Ce protocole n'a pas l'intention de traiter les participants présentant des métastases cérébrales actives
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• (Escalade de dose uniquement) Infection active nécessitant un traitement, y compris des tests positifs connus pour l'antigène de surface de l'hépatite B et l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) (extension de dose uniquement) pour les participants atteints de CHC : a une double infection active par le VHB (VHB) et Infection par le virus de l'hépatite C (VHC) à l'entrée dans l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou chirurgie mineure dans la semaine (les participants doivent également avoir récupéré de toute toxicité liée à la chirurgie au grade CTCAE v4.03 ≤ 1)
• Doses immunosuppressives de médicaments systémiques, tels que des stéroïdes ou des stéroïdes topiques absorbés (doses> 10 milligrammes [mg] / jour de prednisone ou équivalent) dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude
• Condition médicale concomitante nécessitant l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou de doses immunosuppressives de corticostéroïdes topiques systémiques ou absorbables, à l'exception des corticostéroïdes inhalés ou intranasaux (avec une absorption systémique minimale)
• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée ou vomissements) qui pourrait altérer la biodisponibilité du E7386
• Traitement antérieur par bisphosphonates pour l'ostéoporose ou l'hypercalcémie symptomatique ou dénosumab pour l'ostéoporose
• Ostéoporose basée sur un T-score <-2,5 au niveau de la hanche totale gauche ou droite, du col fémoral gauche ou droit ou de la colonne lombaire (L1-L4) tel que déterminé par une analyse par absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA)
• Antécédents de fracture de fragilité vertébrale symptomatique ou de toute fracture de fragilité de la hanche, du bassin, du poignet ou d'un autre emplacement (définie comme toute fracture sans antécédent de traumatisme ou due à une chute de hauteur debout ou moins)
• Fractures vertébrales morphométriques modérées (diminution de 25 % ou 40 % de la hauteur de n'importe quelle vertèbre) ou graves (> 40 % de la hauteur de n'importe quelle vertèbre) au départ

• Métastases osseuses et l'un des éléments suivants :

  • Antécédents d'une fracture pathologique récente (dans l'année précédant l'entrée à l'étude)
  • Lésion lytique nécessitant une intervention orthopédique
  • Lésion osseuse nécessitant une intervention orthopédique imminente
  • Absence de traitement avec un bisphosphonate ou denosumab (les participants peuvent être inclus si un tel traitement est commencé au moins 14 jours avant le cycle 1 jour 1). Les participants ayant déjà subi des lésions osseuses solitaires contrôlées par radiothérapie sont éligibles
• Participants présentant une intolérance connue au médicament à l'étude (ou à l'un de ses excipients)
• Participants avec une concentration sérique à jeun de télopeptide β-C-terminal (β-CTX) > 1000 picogrammes (pg)/mL
• Participants atteints d'une maladie osseuse métabolique, telle que l'hyperparathyroïdie, la maladie de Paget ou l'ostéomalacie
• Participants ayant des antécédents récents (dans les 6 mois) ou une fracture par insuffisance nouvellement diagnostiquée
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours ou au moins 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration du médicament à l'étude.
• Utilisation de tout vaccin vivant (par exemple, grippe intranasale, rougeole, oreillons, rubéole, poliomyélite orale, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), fièvre jaune, varicelle et typhoïde TY21a) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Un intervalle prolongé QT/QT corrigé (QTc) (QTc> 450 millisecondes [ms]) comme démontré par un électrocardiogramme (ECG) répété. Antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou utilisation concomitante de médicaments qui ont prolongé l'intervalle QT/QTc
• Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical (y compris l'anticoagulation orale) dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
• Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par un test positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG] avec une sensibilité minimale de 25 unités internationales par litre [UI/L] ou des unités équivalentes de β-hCG) . Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude

• Femmes en âge de procréer qui :

  • Avoir eu des rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude et qui n'acceptent pas d'utiliser une méthode de contraception très efficace (exemple, véritable abstinence si c'est leur mode de vie préféré et habituel [défini comme s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée avec les traitements à l'étude], un dispositif intra-utérin, un implant contraceptif, un contraceptif oral, ou avez un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée) pendant toute la période d'étude et pendant 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude
  • Ne sont pas actuellement abstinents ou n'acceptent pas de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant la période d'étude et pendant 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude
  • Utilisez des contraceptifs hormonaux mais ne prenez pas une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et qui n'acceptent pas d'utiliser le même contraceptif pendant l'étude et pendant 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude (REMARQUE : toutes les femmes seront considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées [aménorrhéiques depuis au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause connue ou suspectée] ou qu'elles aient été stérilisées chirurgicalement [c'est-à-dire, ligature bilatérale des trompes, hystérectomie totale , ou ovariectomie bilatérale, toutes avec chirurgie au moins 1 mois avant l'administration])
• Les hommes qui n'ont pas subi de vasectomie réussie (azoospermie confirmée) ou eux-mêmes et leurs partenaires féminines ne répondent pas aux critères ci-dessus (c'est-à-dire qu'ils ne sont pas en âge de procréer ou qu'ils ne pratiquent pas une contraception très efficace pendant toute la période d'étude et pendant 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude) . Aucun don de sperme n'est autorisé pendant la période d'étude et pendant 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude
• Toute autre maladie grave, tout antécédent de condition médicale ou de condition médicale concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à, ou compromettra la participation du participant à cette étude

• Pour les participants avec CHC, les participants sont exclus si :

  1. ont un statut Child Pugh de B et C.
  2. invasion claire du canal cholédoque ou invasion de la veine porte de Vp4.
  3. varices gastriques ou œsophagiennes symptomatiques selon le jugement clinique de l'investigateur.
  4. antécédents d'encéphalopathie hépatique dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude.
  5. (Extension de dose uniquement) ne peut pas être évaluée par un scanner hépatique triphasique ou une IRM hépatique triphasique en raison d'une allergie ou d'une autre contre-indication aux agents de contraste CT et IRM.