Estudo de E7386 em participantes com neoplasias avançadas selecionadas

Critério de inclusão:

• Idade maior ou igual a (>=) 18 anos
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Expectativa de vida >= 12 semanas

• O participante deve ter qualquer um dos seguintes tipos de tumor, confirmado por histologia disponível ou registros de citologia ou biópsia atual, avançado, irressecável, recorrente desde a última terapia antitumoral, com necessidade de tratamento sistêmico e para o qual não existe terapia padrão alternativa:

  • Parte de escalonamento de dose: tumores desmóides, câncer anaplásico de tireoide (ATC), câncer endometrial, melanoma, carcinoma colorretal (CRC), carcinoma hepatocelular (HCC), câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de ovário e câncer de cabeça e pescoço. A inscrição de tipos de tumores adicionais será discutida com o Patrocinador e acordada caso a caso
  • Parte de expansão da dose: CHC com mutações específicas detectadas no tecido tumoral ou no DNA tumoral circulante (ctDNA) por ensaio aprovado pelo patrocinador.

Os participantes do HCC devem ter:

eu. Diagnóstico confirmado de CHC ii. Doença de estágio C do câncer de fígado clínico de Barcelona (BCLC) ou doença de estágio B de BCLC não passível de terapia local.

• Os participantes devem ter tumores acessíveis para fazer biópsias de uma lesão não-alvo pré-designada para a realização de estudos de tecidos correlativos. Se o participante tiver apenas 1 lesão mensurável e nenhuma outra lesão acessível, o participante poderá ser inscrito sem uma biópsia mediante aprovação do Patrocinador

• Doença mensurável que atende aos seguintes critérios:

  • Pelo menos 1 lesão de >=1,0 centímetro (cm) no diâmetro maior para um linfonodo não linfático ou >=1,5 cm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que seja mensurável em série de acordo com RECIST 1.1 usando tomografia computadorizada/magnética ressonância magnética (TC/MRI)
  • As lesões que receberam radioterapia de feixe externo (EBRT) ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RF), devem mostrar evidências de doença progressiva com base no RECIST 1.1 para serem consideradas uma lesão-alvo
• Função renal adequada definida como creatinina sérica menor ou igual a (<=) 1,5*limite superior do normal (LSN), ou para participantes com creatinina sérica maior que (>) 1,5*ULN, o clearance de creatinina calculado >=30 mililitros por minuto (mL/min) de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault (depuração de creatinina >=40 mL/min para participantes com CHC) é aceitável

• Função adequada da medula óssea:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1500/milímetros cúbicos (mm^3) (>=1,5*10^3/microlitros [µl])
  • Plaquetas >=100.000/mm^3 (>=100*10^9/Litros [L]) (plaquetas >=75*10^9/L para participantes com HCC)
  • Hemoglobina >=9,0 gramas por decilitro (g/dL)

• Função hepática adequada:

  • Bilirrubina total <=1,5*ULN (<=2,0*ULN para participantes com HCC)
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <=3*ULN (<=5*ULN se o participante tiver metástases hepáticas ou participante com HCC)
• Função de coagulação sanguínea adequada, conforme evidenciado por uma Razão Normalizada Internacional (INR) <=1,5 (na ausência de anticoagulação terapêutica) (<=2,3 para participantes com CHC)
• Níveis séricos normais de cálcio e potássio de acordo com os intervalos de referência do laboratório local
• Magnésio sérico maior ou igual ao limite inferior do normal de acordo com os intervalos de referência do laboratório local
• Os participantes devem concordar em tomar suplementos de vitamina D continuamente de acordo com as diretrizes institucionais locais quando os níveis de 25-hidroxivitamina D forem inferiores a 30 nanogramas por mililitro (ng/mL)
• Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo
• Fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo
• Os participantes devem ter se recuperado de quaisquer eventos adversos (EAs) anteriores relacionados à terapia anticâncer para critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) v4.03 Grau igual ou inferior a (≤)1 (exceto para alopecia, ototoxicidade e Grau ≤2 neuropatia periférica)

Critério de exclusão:

• Outra malignidade ativa nos últimos 2 anos, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama que completou a terapia curativa
• Quimioterapia anterior, imunoterapia (vacina tumoral, citocina ou fator de crescimento administrado para controlar o câncer) ou outra terapia anti-câncer em menos de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo; tratamento anterior com E7386
• Participantes tomando drogas, suplementos ou alimentos que são indutores/inibidores potentes do CYP3A4 ou substratos sensíveis em menos de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo
• Radioterapia definitiva prévia em menos de 4 semanas e radioterapia paliativa anterior em menos de 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo. Radiofármacos (estrôncio, samário) em menos de 8 semanas antes da administração do medicamento do estudo
• Os participantes com metástases cerebrais ou subdurais não são elegíveis, a menos que as metástases sejam assintomáticas e não exijam tratamento ou tenham sido adequadamente tratadas por terapia local e tenham descontinuado o uso de corticosteróides para esta indicação por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo. A confirmação da estabilidade radiográfica deve ser feita comparando a varredura cerebral (TC ou ressonância magnética) realizada durante o período de triagem com uma varredura cerebral realizada pelo menos 4 semanas antes (e após terapia local, quando aplicável) usando a mesma modalidade de imagem durante o período de triagem . Não é a intenção deste protocolo tratar participantes com metástase cerebral ativa
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• (Apenas aumento da dose) Infecção ativa que requer terapia, incluindo testes positivos conhecidos para antígeno de superfície da hepatite B e ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) (Apenas expansão da dose) para participantes com CHC: Tem infecção dupla ativa por HBV (HBV) e infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) no início do estudo.
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou pequena cirurgia dentro de 1 semana (os participantes também devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada à cirurgia para CTCAE v4.03 Grau ≤1)
• Doses imunossupressoras de medicamentos sistêmicos, como esteroides ou esteroides tópicos absorvidos (doses >10 miligramas [mg]/dia de prednisona ou equivalente) dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo
• Condição médica concomitante que requer o uso de medicamentos imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteroides tópicos absorvíveis ou sistêmicos, exceto corticosteroides inalatórios ou intranasais (com absorção sistêmica mínima)
• Incapacidade de tomar medicação oral ou síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náusea, diarreia ou vômito) que possa prejudicar a biodisponibilidade do E7386
• Recebimento prévio de terapia com bisfosfonatos para osteoporose ou hipercalcemia sintomática ou denosumabe para osteoporose
• Osteoporose com base em um escore T <-2,5 no quadril total esquerdo ou direito, colo do fêmur esquerdo ou direito ou coluna lombar (L1-L4), conforme determinado por varredura de absorciometria de raios X de dupla energia (DXA)
• História de fratura por fragilidade vertebral sintomática ou qualquer fratura por fragilidade do quadril, pelve, punho ou outro local (definida como qualquer fratura sem história de trauma ou devido a queda da própria altura ou menos)
• Fraturas vertebrais morfométricas moderadas (diminuição de 25% ou 40% na altura de qualquer vértebra) ou graves (diminuição de >40% na altura de qualquer vértebra) no início do estudo

• Metástases ósseas e um dos seguintes:

  • História prévia de fratura patológica recente (dentro de 1 ano antes da entrada no estudo)
  • Lesão lítica que requer intervenção ortopédica
  • Lesão óssea que requer uma intervenção ortopédica iminente
  • Ausência de tratamento com bisfosfonato ou denosumabe (participantes podem ser incluídos se tal tratamento for iniciado pelo menos 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1). Participantes com lesões ósseas solitárias prévias controladas com radioterapia são elegíveis
• Participantes com intolerância conhecida ao medicamento do estudo (ou qualquer um de seus excipientes)
• Participantes com uma concentração sérica de telopeptídeo β-C-terminal (β-CTX) em jejum de >1000 picogramas (pg)/mL
• Participantes com doença óssea metabólica, como hiperparatireoidismo, doença de Paget ou osteomalacia
• Participantes com história recente (dentro de 6 meses) ou fratura por insuficiência recém-diagnosticada
• Uso de outros medicamentos experimentais dentro de 28 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do medicamento em estudo.
• Uso de quaisquer vacinas vivas (por exemplo, influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Intervalo prolongado de QT/QT corrigido (QTc) (QTc >450 milissegundos [ms]), conforme demonstrado por um eletrocardiograma (ECG) repetido. Histórico de fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do QT longo) ou uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc
• Comprometimento cardiovascular significativo: história de insuficiência cardíaca congestiva maior que classe II da New York Heart Association (NYHA), hipertensão arterial não controlada, angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%, arritmia cardíaca que requer tratamento médico (incluindo anticoagulação oral) dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Mulheres que estão amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste positivo de beta-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG] com uma sensibilidade mínima de 25 Unidades Internacionais por Litro [IU/L] ou unidades equivalentes de β-hCG) . Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de gravidez de triagem negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo

• Mulheres com potencial para engravidar que:

  • Tiveram relações sexuais desprotegidas dentro de 30 dias antes da entrada no estudo e que não concordam em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência verdadeira se for seu estilo de vida preferido e habitual [definido como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado com os tratamentos do estudo], um dispositivo intrauterino, um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 4 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo
  • Não estão atualmente abstinentes ou não concordam em abster-se da atividade sexual durante o período do estudo e por 4 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo
  • Estão usando contraceptivos hormonais, mas não estão em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e que não concordam em usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 4 semanas após a descontinuação do medicamento em estudo (NOTA: Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa [amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita] ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente [isto é, laqueadura bilateral, histerectomia total , ou ooforectomia bilateral, todos com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração])
• Homens que não tiveram uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e suas parceiras não atendem aos critérios acima (ou seja, não têm potencial para engravidar ou não praticam contracepção altamente eficaz durante o período do estudo e por 4 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo) . Nenhuma doação de esperma é permitida durante o período do estudo e por 4 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo
• Qualquer outra doença grave, qualquer histórico de condição médica ou condição médica concomitante que, na opinião do investigador, aumentará substancialmente o risco associado ou comprometerá a participação do participante neste estudo

• Para participantes com CHC, os participantes são excluídos se:

  1. têm um status de Child Pugh de B e C.
  2. clara invasão do ducto biliar ou invasão da veia porta de Vp4.
  3. varizes gástricas ou esofágicas sintomáticas de acordo com o julgamento clínico do investigador.
  4. história de encefalopatia hepática dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo.
  5. (Apenas Expansão de Dose) não pode ser avaliada por TC hepática trifásica ou RM hepática trifásica devido a alergia ou outra contraindicação aos agentes de contraste de TC e RM.