Untersuchung von E7386 bei Teilnehmern mit ausgewählten fortgeschrittenen Neubildungen

Einschlusskriterien:

• Alter größer oder gleich (>=) 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Lebenserwartung >=12 Wochen

• Der Teilnehmer muss einen der folgenden Tumortypen haben, bestätigt durch verfügbare histologische oder zytologische Aufzeichnungen oder eine aktuelle Biopsie, der fortgeschritten, nicht resezierbar, seit der letzten Antitumortherapie wieder aufgetreten ist, eine systemische Behandlung benötigt und für den es keine alternative Standardtherapie gibt:

  • Dosiseskalationsteil: Desmoidtumoren, anaplastischer Schilddrüsenkrebs (ATC), Endometriumkrebs, Melanom, kolorektales Karzinom (CRC), hepatozelluläres Karzinom (HCC), Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs und Kopf- und Halskrebs. Die Aufnahme weiterer Tumorarten wird mit dem Sponsor besprochen und von Fall zu Fall vereinbart
  • Dosiserweiterungsteil: HCC mit spezifischen Mutationen, die entweder im Tumorgewebe oder in zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) durch einen vom Sponsor genehmigten Assay nachgewiesen wurden.

HCC-Teilnehmer müssen haben:

ich. Bestätigte Diagnose von HCC ii. Barcelona Clinical Liver Cancer (BCLC)-Erkrankung im Stadium C oder BCLC-Erkrankung im Stadium B, die einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist.

• Die Teilnehmer müssen über zugängliche Tumore verfügen, um Biopsien aus einer vorher festgelegten Nicht-Zielläsion für die Durchführung korrelativer Gewebestudien zu entnehmen. Wenn der Teilnehmer nur 1 messbare Läsion und keine andere zugängliche Läsion hat, kann der Teilnehmer nach Genehmigung durch den Sponsor ohne Biopsie aufgenommen werden

• Messbare Erkrankung, die folgende Kriterien erfüllt:

  • Mindestens 1 Läsion von >=1,0 Zentimeter (cm) im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder >=1,5 cm im Kurzachsendurchmesser für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1 mittels Computertomographie/Magnetfeld seriell messbar ist Resonanztomographie (CT/MRT)
  • Läsionen, die einer externen Strahlentherapie (EBRT) oder lokoregionären Therapien wie Hochfrequenz (RF)-Ablation unterzogen wurden, müssen basierend auf RECIST 1.1 Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen, um als Zielläsion betrachtet zu werden
• Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serumkreatinin kleiner oder gleich (<=) 1,5*Obergrenze des Normalwerts (ULN), oder bei Teilnehmern mit Serumkreatinin größer als (>)1,5*ULN, die berechnete Kreatinin-Clearance >=30 Milliliter pro Minute (ml/min) gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (Kreatinin-Clearance >=40 ml/min für Teilnehmer mit HCC) ist akzeptabel

• Ausreichende Knochenmarkfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1500/Millimeter in Kubik (mm^3) (>=1,5*10^3/Mikroliter [µl])
  • Blutplättchen >=100.000/mm^3 (>=100*10^9/Liter [l]) (Blutplättchen >=75*10^9/l für Teilnehmer mit HCC)
  • Hämoglobin >=9,0 Gramm pro Deziliter (g/dL)

• Ausreichende Leberfunktion:

  • Gesamtbilirubin <=1,5*ULN (<=2,0*ULN für Teilnehmer mit HCC)
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) <=3*ULN (<=5*ULN bei Teilnehmer mit Lebermetastasen oder Teilnehmer mit HCC)
• Angemessene Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch eine International Normalized Ratio (INR) <=1,5 (ohne therapeutische Antikoagulation) (<=2,3 für Teilnehmer mit HCC)
• Normale Calcium- und Kaliumspiegel im Serum gemäß lokalen Laborreferenzbereichen
• Serummagnesium größer oder gleich der Untergrenze des Normalwerts gemäß lokalen Laborreferenzbereichen
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, Vitamin-D-Ergänzungen kontinuierlich gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien einzunehmen, wenn der 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel weniger als 30 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) beträgt.
• Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten
• Geben Sie vor allen studienspezifischen Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung ab
• Die Teilnehmer müssen sich von allen früheren unerwünschten Ereignissen (AEs) im Zusammenhang mit einer Krebstherapie gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 Grad gleich oder weniger als (≤)1 (außer Alopezie, Ototoxizität und Grad ≤2) erholt haben periphere Neuropathie)

Ausschlusskriterien:

• Andere Malignome, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv waren, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust, die eine kurative Therapie abgeschlossen haben
• Vorherige Chemotherapie, Immuntherapie (Tumorimpfstoff, Zytokin oder Wachstumsfaktor zur Kontrolle des Krebses) oder andere Krebstherapie innerhalb von weniger als 4 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments; vorherige Behandlung mit E7386
• Teilnehmer, die innerhalb von weniger als 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel einnehmen, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren / -Inhibitoren oder empfindliche Substrate sind
• Vorherige endgültige Strahlentherapie innerhalb von weniger als 4 Wochen und vorherige palliative Strahlentherapie innerhalb von weniger als 2 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments. Radiopharmazeutika (Strontium, Samarium) innerhalb von weniger als 8 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments
• Teilnehmer mit Hirn- oder subduralen Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, die Metastasen sind asymptomatisch und erfordern keine Behandlung oder wurden durch eine lokale Therapie angemessen behandelt und haben die Anwendung von Kortikosteroiden für diese Indikation mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn eingestellt. Die Bestätigung der röntgenologischen Stabilität muss erfolgen, indem der während des Screeningzeitraums durchgeführte Gehirnscan (CT oder MRT) mit einem mindestens 4 Wochen zuvor (und ggf. nach lokaler Therapie) durchgeführten Gehirnscan unter Verwendung derselben Bildgebungsmodalität wie während des Screeningzeitraums verglichen wird . Es ist nicht die Absicht dieses Protokolls, Teilnehmer mit aktiven Hirnmetastasen zu behandeln
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• (nur Dosissteigerung) aktive Infektion, die eine Therapie erfordert, einschließlich bekannter positiver Tests auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) (nur Dosissteigerung) für Teilnehmer mit HCC: Hat eine duale aktive HBV-Infektion (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion bei Studieneintritt.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder kleinerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 1 Woche (Teilnehmer müssen sich auch von allen mit der Operation verbundenen Toxizitäten bis CTCAE v4.03 Grad ≤ 1 erholt haben)
• Immunsuppressive Dosen systemischer Medikamente wie Steroide oder absorbierte topische Steroide (Dosen > 10 Milligramm [mg] / Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
• Gleichzeitiger medizinischer Zustand, der die Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten oder immunsuppressiven Dosen von systemischen oder resorbierbaren topischen Kortikosteroiden erfordert, außer inhalativen oder intranasalen Kortikosteroiden (mit minimaler systemischer Absorption)
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall oder Erbrechen), die die Bioverfügbarkeit von E7386 beeinträchtigen könnten
• Vorheriger Erhalt einer Bisphosphonattherapie bei Osteoporose oder symptomatischer Hyperkalzämie oder Denosumab bei Osteoporose
• Osteoporose basierend auf einem T-Wert von <-2,5 an der linken oder rechten Gesamthüfte, dem linken oder rechten Oberschenkelhals oder der Lendenwirbelsäule (L1-L4), wie durch Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA)-Scan bestimmt
• Geschichte einer symptomatischen vertebralen Brüchigkeitsfraktur oder jeder Brüchigkeitsfraktur der Hüfte, des Beckens, des Handgelenks oder einer anderen Stelle (definiert als jede Fraktur ohne Trauma in der Vorgeschichte oder aufgrund eines Sturzes aus der Standhöhe oder weniger)
• Moderate (25 % oder 40 % Abnahme der Höhe eines Wirbels) oder schwere (> 40 % Abnahme der Höhe eines Wirbels) morphometrische Wirbelfrakturen zu Studienbeginn

• Knochenmetastasen und einer der folgenden:

  • Vorgeschichte einer kürzlichen (innerhalb von 1 Jahr vor Studieneintritt) pathologischen Fraktur
  • Lytische Läsion, die einen orthopädischen Eingriff erfordert
  • Knochenläsion, die einen bevorstehenden orthopädischen Eingriff erfordert
  • Fehlende Behandlung mit einem Bisphosphonat oder Denosumab (Teilnehmer können eingeschlossen werden, wenn eine solche Behandlung mindestens 14 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 begonnen wird). Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit früheren solitären Knochenläsionen, die durch Strahlentherapie kontrolliert wurden
• Teilnehmer mit bekannter Unverträglichkeit gegenüber dem Studienmedikament (oder einem seiner Hilfsstoffe)
• Teilnehmer mit einer nüchternen β-C-terminalen Telopeptid (β-CTX)-Serumkonzentration von >1000 Picogramm (pg)/ml
• Teilnehmer mit metabolischen Knochenerkrankungen wie Hyperparathyreoidismus, Morbus Paget oder Osteomalazie
• Teilnehmer mit einer kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) aufgetretenen oder neu diagnostizierten Insuffizienzfraktur
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Verwendung von Lebendimpfstoffen (z. B. intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Ein verlängertes QT/QT-korrigiertes (QTc) Intervall (QTc >450 Millisekunden [ms]), wie durch ein wiederholtes Elektrokardiogramm (EKG) nachgewiesen. Eine Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms) oder die Verwendung von Begleitmedikationen, die das QT/QTc-Intervall verlängerten
• Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierte arterielle Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern (einschließlich oraler Antikoagulation) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Stillende oder schwangere Frauen beim Screening oder Baseline (wie durch einen positiven Beta-Human-Choriongonadotropin-Test [β-hCG] mit einer Mindestsensitivität von 25 Internationalen Einheiten pro Liter [IE/L] oder äquivalenten Einheiten von β-hCG dokumentiert) . Eine separate Bewertung der Baseline ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde

• Frauen im gebärfähigen Alter, die:

  • ungeschützten Geschlechtsverkehr innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt hatten und nicht damit einverstanden sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (z. B. echte Abstinenz, wenn dies ihre bevorzugte und übliche Lebensweise ist [definiert als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während des gesamten Risikozeitraums mit den Studienbehandlungen], ein Intrauterinpessar, ein kontrazeptives Implantat, ein orales Kontrazeptivum oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums und für 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments
  • Sind derzeit nicht abstinent oder stimmen nicht zu, während des Studienzeitraums und für 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten
  • Hormonelle Verhütungsmittel anwenden, aber mindestens 4 Wochen vor der Einnahme keine stabile Dosis des gleichen hormonalen Verhütungsmittels einnehmen und nicht damit einverstanden sind, dasselbe Verhütungsmittel während der Studie und 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments zu verwenden (HINWEIS: Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal [mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate amenorrhoisch in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache] oder wurden chirurgisch sterilisiert [d.h. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie]. , oder bilaterale Ovarektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung])
• Männer, die keine erfolgreiche Vasektomie hatten (bestätigte Azoospermie) oder sie und ihre Partnerinnen die oben genannten Kriterien nicht erfüllen (d. h. nicht gebärfähig sind oder während des Studienzeitraums und für 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments keine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren) . Während des Studienzeitraums und für 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments ist keine Samenspende erlaubt
• Jede andere schwere Krankheit, jede Vorgeschichte eines medizinischen Zustands oder ein begleitender medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Teilnehmers an dieser Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht oder beeinträchtigt

• Für Teilnehmer mit HCC werden Teilnehmer ausgeschlossen, wenn:

  1. einen Child-Pugh-Status von B und C haben.
  2. eindeutige Invasion des Gallengangs oder Pfortader-Invasion von Vp4.
  3. symptomatische Magen- oder Ösophagusvarizen nach klinischer Einschätzung des Prüfarztes.
  4. Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
  5. (nur Dosiserweiterung) kann aufgrund von Allergien oder anderen Kontraindikationen sowohl für CT- als auch für MRT-Kontrastmittel weder durch triphasisches Leber-CT noch durch triphasisches Leber-MRT bewertet werden.