Undersøgelse af E7386 hos deltagere med udvalgte avancerede neoplasmer

Inklusionskriterier:

• Alder større end eller lig med (>=) 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Forventet levetid >=12 uger

• Deltageren skal have en af ​​følgende tumortyper, bekræftet af tilgængelige histologiske eller cytologiske optegnelser eller aktuel biopsi, som er fremskreden, ikke-operabel, tilbagevendende siden sidste antitumorbehandling, med behov for systemisk behandling, og for hvilken der ikke findes nogen alternativ standardbehandling:

  • Dosiseskaleringsdel: Desmoid-tumorer, anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft (ATC), endometriecancer, melanom, kolorektalt carcinom (CRC), hepatocellulært carcinom (HCC), bugspytkirtelkræft, prostatacancer, ovariecancer og hoved- og halskræft. Tilmelding af yderligere tumortyper vil blive drøftet med sponsoren og aftalt fra sag til sag
  • Dosisudvidelsesdel: HCC med specifikke mutationer som påvist enten i tumorvæv eller cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) ved sponsorgodkendt assay.

HCC deltagere skal have:

jeg. Bekræftet diagnose af HCC ii. Barcelona Clinical Liver Cancer (BCLC) Stadie C sygdom eller BCLC Stadie B sygdom, der ikke er modtagelig for lokal terapi.

• Deltagerne skal have tilgængelige tumorer for at tage biopsier fra en forudbestemt ikke-mållæsion for at udføre korrelative vævsundersøgelser. Hvis deltageren kun har 1 målbar læsion og ingen anden tilgængelig læsion, kan deltageren tilmeldes uden biopsi efter godkendelse af sponsoren

• Målbar sygdom, der opfylder følgende kriterier:

  • Mindst 1 læsion på >=1,0 centimeter (cm) i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller >=1,5 cm i den korte aksediameter for en lymfeknude, der er seriel målbar i henhold til RECIST 1.1 ved hjælp af computertomografi/magnetisk resonansbilleddannelse (CT/MRI)
  • Læsioner, der har fået ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier såsom radiofrekvens (RF) ablation, skal vise tegn på progressiv sygdom baseret på RECIST 1.1 for at blive betragtet som en mållæsion
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som serumkreatinin mindre end eller lig med (<=) 1,5* øvre normalgrænse (ULN), eller for deltagere med serumkreatinin større end (>) 1,5*ULN, den beregnede kreatininclearance >=30 milliliter pr. minut (ml/min) ifølge Cockcroft Gault-formlen (kreatininclearance >=40 ml/min for deltagere med HCC) er acceptabelt

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >=1500/millimeter i terninger (mm^3) (>=1,5*10^3/mikroliter [µl])
  • Blodplader >=100.000/mm^3 (>=100*10^9/liter [L]) (blodplader >=75*10^9/L for deltagere med HCC)
  • Hæmoglobin >=9,0 gram pr. deciliter (g/dL)

• Tilstrækkelig leverfunktion:

  • Total bilirubin <=1,5*ULN (<=2,0*ULN for deltagere med HCC)
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <=3*ULN (<=5*ULN, hvis deltageren har levermetastaser eller deltager med HCC)
• Tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion som påvist af en International Normalized Ratio (INR) <=1,5 (i fravær af terapeutisk antikoagulering) (<=2,3 for deltagere med HCC)
• Normale serumcalcium- og kaliumniveauer i henhold til lokale laboratoriereferenceintervaller
• Serummagnesium større end eller lig med den nedre normalgrænse i henhold til lokale laboratoriereferenceintervaller
• Deltagerne skal acceptere at tage D-vitamintilskud kontinuerligt i henhold til lokale institutionelle retningslinjer, når 25-hydroxyvitamin D-niveauer er mindre end 30 nanogram pr. milliliter (ng/mL)
• Villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen
• Giv skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer
• Deltagerne skal være kommet sig fra tidligere anticancerterapi-relaterede bivirkninger (AE'er) til almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v4.03 Grade lig med eller mindre end (≤)1 (bortset fra alopeci, ototoksicitet og grad ≤2 perifer neuropati)

Ekskluderingskriterier:

• Anden malignitet, der er aktiv inden for de foregående 2 år, bortset fra basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet, som har afsluttet helbredende behandling
• Forudgående kemoterapi, immunterapi (tumorvaccine, cytokin eller vækstfaktor givet for at kontrollere canceren) eller anden anticancerterapi inden for mindre end 4 uger før administration af studielægemidlet; forudgående behandling med E7386
• Deltagere, der tager lægemidler, kosttilskud eller fødevarer, der er kendte potente CYP3A4-inducere/-hæmmere eller følsomme substrater inden for mindre end 4 uger før administration af undersøgelseslægemidlet
• Forudgående endelig strålebehandling inden for mindre end 4 uger og forudgående palliativ strålebehandling inden for mindre end 2 uger før administration af studielægemidlet. Radiofarmaceutiske midler (strontium, samarium) inden for mindre end 8 uger før administration af studielægemidlet
• Deltagere med hjerne- eller subdurale metastaser er ikke kvalificerede, medmindre metastaserne er asymptomatiske og ikke kræver behandling eller er blevet tilstrækkeligt behandlet med lokal terapi og har ophørt med brugen af ​​kortikosteroider til denne indikation i mindst 4 uger før studiestart. Bekræftelse af radiografisk stabilitet skal udføres ved at sammenligne hjerneskanningen (CT eller MR) udført i screeningsperioden med en hjernescanning udført mindst 4 uger tidligere (og efter lokal terapi, hvor det er relevant) ved brug af samme billeddannelsesmodalitet som under screeningsperioden . Det er ikke hensigten med denne protokol at behandle deltagere med aktiv hjernemetastase
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion
• (Kun dosiseskalering) Aktiv infektion, der kræver terapi, inklusive kendte positive test for hepatitis B overfladeantigen og hepatitis C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) (kun dosisudvidelse) for deltagere med HCC: Har dobbelt aktiv HBV infektion (HBV) og hepatitis C virus (HCV) infektion ved studiestart.
• Større operation inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet eller mindre operation inden for 1 uge (deltagere skal også være kommet sig over enhver operationsrelateret toksicitet til CTCAE v4.03 Grade ≤1)
• Immunsuppressive doser af systemisk medicin, såsom steroider eller absorberede topiske steroider (doser >10 milligram [mg]/dag prednison eller tilsvarende) inden for 2 uger før administration af studielægemidlet
• Samtidig medicinsk tilstand, der kræver brug af immunsuppressiv medicin eller immunsuppressive doser af systemiske eller absorberbare topikale kortikosteroider undtagen inhalerede eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorption)
• Manglende evne til at tage oral medicin eller malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret mave-tarmtilstand (f.eks. kvalme, diarré eller opkastning), der kan forringe biotilgængeligheden af ​​E7386
• Forudgående modtagelse af bisphosphonatbehandling for osteoporose eller symptomatisk hypercalcæmi eller denosumab mod osteoporose
• Osteoporose baseret på en T-score på <-2,5 ved venstre eller højre total hofte, venstre eller højre lårbenshals eller lændehvirvelsøjlen (L1-L4) som bestemt ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) scanning
• Anamnese med symptomatisk vertebral skrøbelighedsfraktur eller enhver skrøbelighedsfraktur i hoften, bækkenet, håndleddet eller et andet sted (defineret som enhver fraktur uden traumehistorie eller på grund af fald fra stående højde eller mindre)
• Moderat (25 % eller 40 % fald i højden af ​​enhver hvirvel) eller alvorlig (>40 % fald i højden af ​​enhver hvirvel) morfometriske vertebrale frakturer ved baseline

• Knoglemetastaser og en af ​​følgende:

  • Tidligere historie om en nylig (inden for 1 år før studiestart) patologisk fraktur
  • Lytisk læsion, der kræver ortopædisk intervention
  • Knoglelæsion, der kræver et forestående ortopædisk indgreb
  • Manglende behandling med et bisphosphonat eller denosumab (deltagere kan inkluderes, hvis en sådan behandling påbegyndes mindst 14 dage før cyklus 1 dag 1). Deltagere med tidligere solitære knoglelæsioner kontrolleret med strålebehandling er kvalificerede
• Deltagere med kendt intolerance over for at studere lægemiddel (eller nogen af ​​dets hjælpestoffer)
• Deltagere med en fastende serum β-C-terminal telopeptid (β-CTX) koncentration på >1000 picogram (pg)/ml
• Deltagere med metabolisk knoglesygdom, såsom hyperparathyroidisme, Pagets sygdom eller osteomalaci
• Deltagere med en nylig (inden for 6 måneder) historie med eller en nyligt diagnosticeret insufficiensfraktur
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af forsøgslægemidlet.
• Brug af levende vacciner (f.eks. intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, skoldkopper og TY21a tyfusvacciner) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Et forlænget QT/QT-korrigeret (QTc)-interval (QTc >450 millisekunder [ms]) som vist ved et gentaget elektrokardiogram (EKG). En historie med risikofaktorer for torsade de pointes (eksempel hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom) eller brug af samtidig medicin, der forlængede QT/QTc-intervallet
• Signifikant kardiovaskulær svækkelse: historie med kongestiv hjerteinsufficiens større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrolleret arteriel hypertension, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling (inklusive oral antikoagulering) inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kvinder, der ammer eller er gravide ved screening eller baseline (som dokumenteret ved en positiv beta-human choriongonadotropin [β-hCG]-test med en minimumsfølsomhed på 25 internationale enheder pr. liter [IE/L] eller tilsvarende enheder af β-hCG) . En separat baseline vurdering er påkrævet, hvis en negativ screeningsgraviditetstest blev opnået mere end 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet

• Kvinder i den fødedygtige alder, som:

  • Havde ubeskyttet samleje inden for 30 dage før studiestart, og som ikke accepterer at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (eksempel, ægte afholdenhed, hvis det er deres foretrukne og sædvanlige livsstil [defineret som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden med undersøgelsesbehandlingerne], et intrauterint apparat, et præventionsimplantat, et oralt præventionsmiddel eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi) gennem hele undersøgelsesperioden og i 4 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet
  • Er ikke i øjeblikket afholdende, eller er ikke indforstået med at afholde sig fra seksuel aktivitet i undersøgelsesperioden og i 4 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet
  • Bruger hormonelle præventionsmidler, men er ikke på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før dosering, og som ikke accepterer at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 4 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet (BEMÆRK: Alle kvinder vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale [amenorrheiske i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe og uden anden kendt eller mistænkt årsag] eller er blevet steriliseret kirurgisk [det vil sige bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alt med operation mindst 1 måned før dosering])
• Mænd, der ikke har fået foretaget en vellykket vasektomi (bekræftet azoospermi), eller de og deres kvindelige partnere opfylder ikke ovenstående kriterier (dvs. ikke er i den fødedygtige alder eller praktiserer højeffektiv prævention i hele undersøgelsesperioden og i 4 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet) . Ingen sæddonation er tilladt i undersøgelsesperioden og i 4 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet
• Enhver anden større sygdom, enhver historie med en medicinsk tilstand eller en samtidig medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering væsentligt vil øge risikoen forbundet med eller kompromittere deltagerens deltagelse i denne undersøgelse

• For deltagere med HCC er deltagere udelukket, hvis:

  1. har en Child Pugh-status på B og C.
  2. klar invasion til galdegangen eller portveneinvasion af Vp4.
  3. symptomatiske gastriske eller esophageale varicer efter investigators kliniske vurdering.
  4. anamnese med hepatisk encefalopati inden for 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet.
  5. (kun dosisudvidelse) kan ikke evalueres med hverken trifasisk lever-CT eller trifasisk lever-MR på grund af allergi eller anden kontraindikation for både CT- og MR-kontrastmidler.