Studie av E7386 i deltakere med utvalgte avanserte neoplasmer

Inklusjonskriterier:

• Alder større enn eller lik (>=) 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Forventet levealder >=12 uker

• Deltakeren må ha en av følgende tumortyper, bekreftet av tilgjengelige histologi- eller cytologiopptegnelser eller nåværende biopsi, som er avansert, ikke-opererbar, tilbakevendende siden siste antitumorterapi, med behov for systemisk behandling, og som ingen alternativ standardbehandling eksisterer for:

  • Doseeskaleringsdel: Desmoid-svulster, anaplastisk skjoldbruskkjertelkreft (ATC), endometriekreft, melanom, kolorektalt karsinom (CRC), hepatocellulært karsinom (HCC), bukspyttkjertelkreft, prostatakreft, eggstokkreft og hode- og nakkekreft. Registrering av ytterligere tumortyper vil bli diskutert med sponsoren og avtalt fra sak til sak
  • Doseutvidelsesdel: HCC med spesifikke mutasjoner som detekteres enten i tumorvev eller sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) ved sponsorgodkjent analyse.

HCC-deltakere må ha:

Jeg. Bekreftet diagnose av HCC ii. Barcelona Clinical Liver Cancer (BCLC) Stage C-sykdom, eller BCLC Stage B-sykdom som ikke er mottakelig for lokal terapi.

• Deltakerne må ha tilgjengelige svulster for å ta biopsier fra en forhåndsutpekt ikke-mållesjon for å utføre korrelative vevsstudier. Hvis deltakeren kun har 1 målbar lesjon og ingen annen tilgjengelig lesjon, kan deltakeren registreres uten biopsi etter godkjenning av sponsoren

• Målbar sykdom som oppfyller følgende kriterier:

  • Minst 1 lesjon på >=1,0 centimeter (cm) i den lengste diameteren for en ikke-lymfeknute eller >=1,5 cm i den korte aksediameteren for en lymfeknute som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 ved bruk av datatomografi/magnetisk resonansavbildning (CT/MR)
  • Lesjoner som har hatt ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier som radiofrekvensablasjon (RF) må vise tegn på progressiv sykdom basert på RECIST 1.1 for å bli ansett som en mållesjon
• Adekvat nyrefunksjon definert som serumkreatinin mindre enn eller lik (<=) 1,5*øvre normalgrense (ULN), eller for deltakere med serumkreatinin større enn (>) 1,5*ULN, beregnet kreatininclearance >=30 milliliter pr. minutt (ml/min) i henhold til Cockcroft Gault-formelen (kreatininklaring >=40 ml/min for deltakere med HCC) er akseptabelt

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1500/millimeter terninger (mm^3) (>=1,5*10^3/mikroliter [µl])
  • Blodplater >=100 000/mm^3 (>=100*10^9/liter [L]) (blodplater >=75*10^9/L for deltakere med HCC)
  • Hemoglobin >=9,0 gram per desiliter (g/dL)

• Tilstrekkelig leverfunksjon:

  • Totalt bilirubin <=1,5*ULN (<=2,0*ULN for deltakere med HCC)
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <=3*ULN (<=5*ULN hvis deltaker har levermetastaser eller deltaker med HCC)
• Tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon som dokumentert av en International Normalized Ratio (INR) <=1,5 (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon) (<=2,3 for deltakere med HCC)
• Normale serumkalsium- og kaliumnivåer i henhold til lokale laboratoriereferanseområder
• Serummagnesium større enn eller lik nedre normalgrense i henhold til lokale laboratoriereferanseområder
• Deltakerne må godta å ta vitamin D-tilskudd kontinuerlig i henhold til lokale institusjonelle retningslinjer når 25-hydroksyvitamin D-nivåer er mindre enn 30 nanogram per milliliter (ng/ml)
• Villig og i stand til å overholde alle aspekter av protokollen
• Gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke screeningprosedyrer
• Deltakerne må ha kommet seg etter eventuelle tidligere kreftbehandlingsrelaterte bivirkninger (AE) til vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v4.03 Grade lik eller mindre enn (≤)1 (unntatt alopecia, ototoksisitet og grad ≤2 perifer nevropati)

Ekskluderingskriterier:

• Annen malignitet aktiv i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet som har fullført kurativ behandling
• Tidligere kjemoterapi, immunterapi (tumorvaksine, cytokin eller vekstfaktor gitt for å kontrollere kreften), eller annen anti-kreftbehandling innen mindre enn 4 uker før studiemedikamentadministrasjon; tidligere behandling med E7386
• Deltakere som tar medikamenter, kosttilskudd eller matvarer som er kjente potente CYP3A4-induktorer/-hemmere eller sensitive substrater innen mindre enn 4 uker før studiemedikamentadministrasjon
• Tidligere definitiv strålebehandling innen mindre enn 4 uker og tidligere palliativ strålebehandling innen mindre enn 2 uker før studielegemiddeladministrasjon. Radiofarmasøytiske midler (strontium, samarium) innen mindre enn 8 uker før administrasjon av studiemedisin
• Deltakere med hjerne- eller subdurale metastaser er ikke kvalifiserte, med mindre metastasene er asymptomatiske og ikke krever behandling eller har blitt tilstrekkelig behandlet med lokal terapi og har avbrutt bruken av kortikosteroider for denne indikasjonen i minst 4 uker før studiestart. Bekreftelse av radiografisk stabilitet må gjøres ved å sammenligne hjerneskanningen (CT eller MR) utført i løpet av screeningsperioden med en hjerneskanning utført minst 4 uker tidligere (og etter lokal terapi der det er aktuelt) ved bruk av samme avbildningsmodalitet som under screeningsperioden . Det er ikke intensjonen med denne protokollen å behandle deltakere med aktiv hjernemetastase
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• (Kun doseøkning) Aktiv infeksjon som krever behandling, inkludert kjente positive tester for hepatitt B-overflateantigen og hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) (kun doseutvidelse) for deltakere med HCC: Har dobbel aktiv HBV-infeksjon (HBV) og hepatitt C-virus (HCV) infeksjon ved studiestart.
• Større kirurgi innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet eller mindre kirurgi innen 1 uke (deltakerne må også ha kommet seg etter eventuelle operasjonsrelaterte toksisiteter til CTCAE v4.03 Grad ≤1)
• Immunsuppressive doser av systemiske medisiner, slik som steroider eller absorberte topikale steroider (doser >10 milligram [mg]/dag prednison eller tilsvarende) innen 2 uker før studiemedikamentadministrasjon
• Samtidig medisinsk tilstand som krever bruk av immunsuppressive medisiner, eller immunsuppressive doser av systemiske eller absorberbare topikale kortikosteroider unntatt inhalerte eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon)
• Manglende evne til å ta orale medisiner, eller malabsorpsjonssyndrom eller andre ukontrollerte gastrointestinale tilstander (for eksempel kvalme, diaré eller oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til E7386
• Tidligere mottak av bisfosfonatbehandling for osteoporose eller symptomatisk hyperkalsemi eller denosumab for osteoporose
• Osteoporose basert på en T-score på <-2,5 ved venstre eller høyre total hofte, venstre eller høyre lårhals, eller korsrygg (L1-L4) som bestemt ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA) skanning
• Anamnese med symptomatisk vertebral skjørhetsfraktur eller ethvert skjørhetsbrudd i hoften, bekkenet, håndleddet eller et annet sted (definert som ethvert brudd uten traumehistorie eller på grunn av fall fra stående høyde eller mindre)
• Moderat (25 % eller 40 % reduksjon i høyden på ryggvirvler) eller alvorlig (>40 % reduksjon i høyden på ryggvirvler) morfometriske ryggvirvler ved baseline

• Benmetastaser og ett av følgende:

  • Tidligere historie med et nylig (innen 1 år før studiestart) patologisk fraktur
  • Lytisk lesjon som krever ortopedisk intervensjon
  • Benlesjon som krever en forestående ortopedisk intervensjon
  • Mangel på behandling med bisfosfonat eller denosumab (deltakere kan inkluderes dersom slik behandling startes minst 14 dager før syklus 1 dag 1). Deltakere med tidligere solitære beinlesjoner kontrollert med strålebehandling er kvalifisert
• Deltakere med kjent intoleranse for å studere stoffet (eller noen av dets hjelpestoffer)
• Deltakere med en fastende serum β-C-terminal telopeptid (β-CTX) konsentrasjon på >1000 pikogram (pg)/ml
• Deltakere med metabolsk beinsykdom, som hyperparathyroidisme, Pagets sykdom eller osteomalaci
• Deltakere med en nylig (innen 6 måneder) historie med eller et nylig diagnostisert insuffisiensbrudd
• Bruk av andre undersøkelseslegemidler innen 28 dager eller minst 5 halveringstider (det som er lengst) før administrasjon av studielegemiddel.
• Bruk av levende vaksiner (eksempel intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Et forlenget QT/QT-korrigert (QTc)-intervall (QTc >450 millisekunder [ms]) som demonstrert ved et gjentatt elektrokardiogram (EKG). En historie med risikofaktorer for torsade de pointes (eksempel hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom) eller bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet
• Betydelig kardiovaskulær svikt: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrollert arteriell hypertensjon, ustabil angina, hjerteinfarkt eller slag, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %, hjertearytmi som krever medisinsk behandling (inkludert oral antikoagulasjon) innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet
• Kvinner som ammer eller er gravide ved screening eller baseline (som dokumentert ved en positiv beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]-test med en minimumssensitivitet på 25 internasjonale enheter per liter [IE/L] eller tilsvarende enheter av β-hCG) . En egen baseline-vurdering er nødvendig hvis en negativ screening-graviditetstest ble oppnådd mer enn 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet

• Kvinner i fertil alder som:

  • Hadde ubeskyttet samleie innen 30 dager før studiestart og som ikke godtar å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (eksempel, ekte avholdenhet hvis det er deres foretrukne og vanlige livsstil [definert som å avstå fra heteroseksuelle samleie under hele risikoperioden forbundet med med studiebehandlingene], en intrauterin enhet, et prevensjonsimplantat, et oralt prevensjonsmiddel, eller ha en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi) gjennom hele studieperioden og i 4 uker etter seponering av studiemedikamentet
  • Er for øyeblikket ikke avholdende, eller godtar ikke å avstå fra seksuell aktivitet i løpet av studieperioden og i 4 uker etter seponering av studiemedikamenter
  • Bruker hormonelle prevensjonsmidler, men bruker ikke en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før dosering og som ikke godtar å bruke det samme prevensjonsmidlet under studien og i 4 uker etter seponering av studiemedikamentet (MERK: Alle kvinner vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er postmenopausale [amenoréiske i minst 12 påfølgende måneder, i passende aldersgruppe, og uten annen kjent eller mistenkt årsak] eller har blitt sterilisert kirurgisk [det vil si bilateral tubal ligering, total hysterektomi , eller bilateral ooforektomi, alt med operasjon minst 1 måned før dosering])
• Menn som ikke har gjennomgått en vellykket vasektomi (bekreftet azoospermi) eller de og deres kvinnelige partnere oppfyller ikke kriteriene ovenfor (det vil si at de ikke er i fertil alder eller praktiserer svært effektiv prevensjon gjennom hele studieperioden og i 4 uker etter seponering av studiemedikamentet) . Ingen sæddonasjon er tillatt i løpet av studieperioden og i 4 uker etter seponering av studiemedikamentet
• Enhver annen alvorlig sykdom, enhver historie med en medisinsk tilstand eller en samtidig medisinsk tilstand som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med eller kompromittere deltakerens deltakelse i denne studien.

• For deltakere med HCC er deltakere ekskludert hvis:

  1. har Child Pugh-statusen B og C.
  2. klar invasjon til gallegang eller portveneinvasjon av Vp4.
  3. symptomatiske gastriske eller esophageal varicer i henhold til etterforskerens kliniske vurdering.
  4. historie med hepatisk encefalopati innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin.
  5. (Kun doseutvidelse) kan ikke evalueres med verken trifasisk lever-CT eller trifasisk lever-MR på grunn av allergi eller annen kontraindikasjon mot både CT- og MR-kontrastmidler.