Estudio de E7386 en participantes con neoplasias avanzadas seleccionadas

Criterios de inclusión:

• Edad mayor o igual a (>=) 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida >=12 semanas

• El participante debe tener cualquiera de los siguientes tipos de tumor, confirmado por registros histológicos o citológicos disponibles o biopsia actual, que sea avanzado, irresecable, recurrente desde la última terapia antitumoral, que necesite tratamiento sistémico y para el cual no exista una terapia estándar alternativa:

  • Parte de escalada de dosis: tumores desmoides, cáncer de tiroides anaplásico (ATC), cáncer de endometrio, melanoma, carcinoma colorrectal (CRC), carcinoma hepatocelular (HCC), cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de ovario y cáncer de cabeza y cuello. La inscripción de tipos de tumores adicionales se analizará con el patrocinador y se acordará caso por caso.
  • Parte de expansión de dosis: HCC con mutaciones específicas detectadas en el tejido tumoral o en el ADN tumoral circulante (ctDNA) mediante un ensayo aprobado por el Patrocinador.

Los participantes de HCC deben tener:

i. Diagnóstico confirmado de CHC ii. Enfermedad en estadio C de Barcelona Clinical Liver Cancer (BCLC) o enfermedad en estadio B de BCLC no susceptible de tratamiento local.

• Los participantes deben tener tumores accesibles para tomar biopsias de una lesión no objetivo designada previamente para la realización de estudios de tejido correlativos. Si el participante tiene solo 1 lesión medible y ninguna otra lesión accesible, el participante puede inscribirse sin una biopsia con la aprobación del Patrocinador.

• Enfermedad medible que cumple los siguientes criterios:

  • Al menos 1 lesión de >=1,0 centímetro (cm) en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o >=1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que sea medible en serie según RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada/magnética imágenes por resonancia (CT/MRI)
  • Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo (EBRT) o terapias loco-regionales como la ablación por radiofrecuencia (RF) deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva según RECIST 1.1 para ser consideradas una lesión objetivo.
• Función renal adecuada definida como creatinina sérica inferior o igual a (<=) 1,5*límite superior normal (ULN), o para participantes con creatinina sérica superior a (>) 1,5*LSN, el aclaramiento de creatinina calculado >=30 mililitros por minuto (mL/min) según la fórmula de Cockcroft Gault (aclaramiento de creatinina >=40 mL/min para participantes con CHC) es aceptable

• Función adecuada de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1500/milímetros cúbicos (mm^3) (>=1,5*10^3/microlitros [µl])
  • Plaquetas >=100,000/mm^3 (>=100*10^9/Litros [L]) (plaquetas >=75*10^9/L para participantes con CHC)
  • Hemoglobina >=9.0 gramos por decilitro (g/dL)

• Función hepática adecuada:

  • Bilirrubina total <=1,5*LSN (<=2,0*LSN para participantes con CHC)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <=3*LSN (<=5*LSN si el participante tiene metástasis hepáticas o participante con CHC)
• Función adecuada de coagulación de la sangre como lo demuestra un índice internacional normalizado (INR) <= 1,5 (en ausencia de anticoagulación terapéutica) (<= 2,3 para participantes con CHC)
• Niveles séricos normales de calcio y potasio según los rangos de referencia del laboratorio local
• Magnesio sérico superior o igual al límite inferior normal según los rangos de referencia del laboratorio local
• Los participantes deben aceptar tomar suplementos de vitamina D de forma continua según las pautas institucionales locales cuando los niveles de 25-hidroxivitamina D sean inferiores a 30 nanogramos por mililitro (ng/mL)
• Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio.
• Los participantes deben haberse recuperado de cualquier evento adverso (EA) anterior relacionado con la terapia contra el cáncer según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v4.03 Grado igual o inferior a (≤)1 (excepto alopecia, ototoxicidad y Grado ≤2 neuropatía periférica)

Criterio de exclusión:

• Otras neoplasias malignas activas en los 2 años anteriores, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino o mama que ha completado la terapia curativa
• Quimioterapia previa, inmunoterapia (vacuna tumoral, citocina o factor de crecimiento administrado para controlar el cáncer) u otra terapia contra el cáncer en menos de 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio; tratamiento previo con E7386
• Participantes que toman medicamentos, suplementos o alimentos que son inductores/inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 o sustratos sensibles en menos de 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio
• Radioterapia definitiva previa en menos de 4 semanas y radioterapia paliativa previa en menos de 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Radiofármacos (estroncio, samario) en menos de 8 semanas antes de la administración del fármaco del estudio
• Los participantes con metástasis cerebrales o subdurales no son elegibles, a menos que las metástasis sean asintomáticas y no requieran tratamiento o hayan sido tratadas adecuadamente con terapia local y hayan interrumpido el uso de corticosteroides para esta indicación durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio. La confirmación de la estabilidad radiográfica se debe realizar comparando el escáner cerebral (CT o MRI) realizado durante el Período de selección con un escáner cerebral realizado al menos 4 semanas antes (y después de la terapia local cuando corresponda) utilizando la misma modalidad de imagen que durante el Período de selección. . No es la intención de este protocolo tratar a participantes con metástasis cerebral activa.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• (Solo aumento de dosis) Infección activa que requiere tratamiento, incluidas pruebas positivas conocidas para el antígeno de superficie de la hepatitis B y el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) al ingreso al estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o cirugía menor dentro de 1 semana (los participantes también deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con la cirugía según CTCAE v4.03 Grado ≤1)
• Dosis inmunosupresoras de medicamentos sistémicos, como esteroides o esteroides tópicos absorbidos (dosis >10 miligramos [mg]/día de prednisona o equivalente) dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio
• Condición médica concurrente que requiere el uso de medicamentos inmunosupresores o dosis inmunosupresoras de corticosteroides tópicos absorbibles o sistémicos, excepto corticosteroides inhalados o intranasales (con absorción sistémica mínima)
• Incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (por ejemplo, náuseas, diarrea o vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad de E7386
• Recepción previa de terapia con bisfosfonatos para osteoporosis o hipercalcemia sintomática o denosumab para osteoporosis
• Osteoporosis basada en una puntuación T de <-2,5 en la cadera total izquierda o derecha, el cuello femoral izquierdo o derecho o la columna lumbar (L1-L4) según lo determinado por una exploración de absorciometría de rayos X de energía dual (DXA)
• Antecedentes de fractura por fragilidad vertebral sintomática o cualquier fractura por fragilidad de la cadera, la pelvis, la muñeca u otra ubicación (definida como cualquier fractura sin antecedentes de trauma o debido a una caída desde una altura de pie o menos)
• Fracturas vertebrales morfométricas al inicio moderadas (disminución del 25 % o 40 % en la altura de cualquier vértebra) o graves (disminución >40 % en la altura de cualquier vértebra)

• Metástasis óseas y uno de los siguientes:

  • Historia previa de una fractura patológica reciente (dentro del año anterior al ingreso al estudio)
  • Lesión lítica que requiere intervención ortopédica
  • Lesión ósea que requiere una intervención ortopédica inminente
  • Falta de tratamiento con un bisfosfonato o denosumab (los participantes pueden incluirse si dicho tratamiento se inicia al menos 14 días antes del Día 1 del Ciclo 1). Los participantes con lesiones óseas solitarias previas controladas con radioterapia son elegibles
• Participantes con intolerancia conocida al fármaco del estudio (o a cualquiera de sus excipientes)
• Participantes con una concentración sérica de telopéptido β-C-terminal (β-CTX) en ayunas de >1000 picogramos (pg)/mL
• Participantes con enfermedad ósea metabólica, como hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget u osteomalacia
• Participantes con antecedentes recientes (dentro de los 6 meses) o una fractura por insuficiencia recién diagnosticada
• Uso de otros fármacos en investigación dentro de los 28 días o al menos 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración del fármaco del estudio.
• Uso de cualquier vacuna viva (por ejemplo, influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, bacilo de Calmette-Guérin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Un intervalo QT/QT corregido (QTc) prolongado (QTc >450 milisegundos [ms]) como lo demuestra un electrocardiograma (ECG) repetido. Antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o el uso de medicamentos concomitantes que prolongaron el intervalo QT/QTc
• Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión arterial no controlada, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 %, arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico (incluida la anticoagulación oral) en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Mujeres que están amamantando o embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [β-hCG] positiva con una sensibilidad mínima de 25 unidades internacionales por litro [UI/L] o unidades equivalentes de β-hCG) . Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

• Mujeres en edad fértil que:

  • Tuvieron relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y que no aceptan usar un método anticonceptivo altamente efectivo (por ejemplo, verdadera abstinencia si es su estilo de vida preferido y habitual [definido como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio], un dispositivo intrauterino, un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante 4 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio
  • Actualmente no está abstinente o no está de acuerdo en abstenerse de la actividad sexual durante el período de estudio y durante 4 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio.
  • Están usando anticonceptivos hormonales pero no tienen una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y no aceptan usar el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 4 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio (NOTA: Todas las mujeres serán consideradas en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas [amenorreicas durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada] o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente [es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total , u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación])
• Varones que no hayan tenido una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o que ellos y sus parejas femeninas no cumplan con los criterios anteriores (es decir, que no estén en edad fértil o que no practiquen métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de estudio y durante 4 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio) . No se permite la donación de esperma durante el período de estudio y durante las 4 semanas posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
• Cualquier otra enfermedad importante, cualquier antecedente de una afección médica o una afección médica concomitante que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado o comprometa la participación del participante en este estudio.

• Para los participantes con HCC, los participantes están excluidos si:

  1. tener un estado de Child Pugh de B y C.
  2. Invasión clara a la vía biliar o invasión de la vena porta de Vp4.
  3. várices gástricas o esofágicas sintomáticas según el criterio clínico del investigador.
  4. antecedentes de encefalopatía hepática en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
  5. (Expansión de dosis únicamente) no puede evaluarse ni mediante TC hepática trifásica ni mediante RM hepática trifásica debido a alergias u otras contraindicaciones a los agentes de contraste tanto para TC como para RM.