Исследование E7386 у участников с выбранными запущенными новообразованиями

Критерии включения:

• Возраст больше или равен (>=) 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 12 недель

• У участника должен быть любой из следующих типов опухолей, подтвержденных имеющимися гистологическими или цитологическими записями или текущей биопсией, которые являются распространенным, нерезектабельным, рецидивирующим после последней противоопухолевой терапии, нуждаются в системном лечении и для которых не существует альтернативной стандартной терапии:

  • Часть повышения дозы: десмоидные опухоли, анапластический рак щитовидной железы (АТЩ), рак эндометрия, меланома, колоректальная карцинома (КРР), гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак яичников и рак головы и шеи. Регистрация дополнительных типов опухолей будет обсуждаться со Спонсором и согласовываться в каждом конкретном случае.
  • Часть увеличения дозы: HCC со специфическими мутациями, обнаруженными либо в опухолевой ткани, либо в циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) с помощью анализа, одобренного спонсором.

Участники HCC должны иметь:

я. Подтвержденный диагноз ГЦК ii. Барселонский клинический рак печени (BCLC) Стадия C или BCLC Стадия B, не поддающаяся местной терапии.

• У участников должны быть доступные опухоли для взятия биопсии из заранее обозначенного нецелевого поражения для проведения коррелятивных исследований тканей. Если у участника есть только 1 измеримое поражение и нет другого доступного поражения, участник может быть зачислен без биопсии после одобрения Спонсором.

• Поддающееся измерению заболевание, отвечающее следующим критериям:

  • Не менее 1 очага >=1,0 сантиметра (см) в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или >=1,5 см в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, который серийно измеряется в соответствии с RECIST 1.1 с использованием компьютерной томографии/магнитной томографии резонансная томография (КТ/МРТ)
  • Поражения, подвергшиеся дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) или локо-регионарной терапии, такой как радиочастотная (РЧ) абляция, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST 1.1, чтобы считаться целевым поражением.
• Адекватная функция почек определяется как уровень креатинина в сыворотке менее или равный (<=) 1,5*верхней границы нормы (ВГН), или для участников с уровнем креатинина в сыворотке выше (>) 1,5*ВГН расчетный клиренс креатинина >=30 мл на минута (мл/мин) по формуле Кокрофта-Голта (клиренс креатинина >=40 мл/мин для участников с ГЦК) является приемлемым

• Адекватная функция костного мозга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >=1500/миллиметры в кубе (мм^3) (>=1,5*10^3/мкл [мкл])
  • Тромбоциты >=100 000/мм^3 (>=100*10^9/л [л]) (тромбоциты >=75*10^9/л для участников с ГЦК)
  • Гемоглобин >=9,0 грамм на децилитр (г/дл)

• Адекватная функция печени:

  • Общий билирубин <=1,5*ВГН (<=2,0*ВГН для участников с ГЦК)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <=3*ВГН (<=5*ВГН, если у участника есть метастазы в печени или у участника ГЦК)
• Адекватная функция свертывания крови, о чем свидетельствует международное нормализованное отношение (МНО) <=1,5 (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии) (<=2,3 для участников с ГЦК)
• Нормальные уровни кальция и калия в сыворотке в соответствии с местными лабораторными референтными диапазонами
• Уровень магния в сыворотке больше или равен нижнему пределу нормы в соответствии с местными лабораторными эталонными диапазонами.
• Участники должны согласиться постоянно принимать добавки витамина D в соответствии с местными институциональными рекомендациями, когда уровень 25-гидроксивитамина D составляет менее 30 нанограммов на миллилитр (нг/мл).
• Желание и способность соблюдать все аспекты протокола
• Предоставлять письменное информированное согласие до любых процедур скрининга, связанных с исследованием.
• Участники должны оправиться от любых предыдущих нежелательных явлений, связанных с противоопухолевой терапией (НЯ), в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.03. Степень равна или меньше (≤) 1 (за исключением алопеции, ототоксичности и степени ≤ 2). периферическая невропатия)

Критерий исключения:

• Другое злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 2 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки или молочной железы, после радикального лечения
• Предшествующая химиотерапия, иммунотерапия (опухолевая вакцина, введение цитокинов или факторов роста для борьбы с раком) или другая противораковая терапия менее чем за 4 недели до введения исследуемого препарата; предшествующее лечение E7386
• Участники, принимающие лекарства, добавки или продукты питания, известные как мощные индукторы/ингибиторы CYP3A4 или чувствительные субстраты, менее чем за 4 недели до приема исследуемого препарата.
• Предшествующая радикальная лучевая терапия менее чем за 4 недели и предшествующая паллиативная лучевая терапия менее чем за 2 недели до введения исследуемого препарата. Радиофармпрепараты (стронций, самарий) менее чем за 8 недель до введения исследуемого препарата
• Участники с метастазами в головной мозг или субдуральные метастазы не имеют права, если только метастазы не являются бессимптомными и не требуют лечения или адекватно лечились местной терапией и прекратили использование кортикостероидов по этому показанию как минимум за 4 недели до включения в исследование. Подтверждение рентгенологической стабильности должно быть выполнено путем сравнения сканирования головного мозга (КТ или МРТ), выполненного в период скрининга, со сканированием мозга, выполненным не менее чем за 4 недели до этого (и после местной терапии, где это применимо), с использованием того же метода визуализации, что и в период скрининга. . Этот протокол не предназначен для лечения участников с активными метастазами в головной мозг.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• (Только повышение дозы) Активная инфекция, требующая лечения, включая известные положительные результаты тестов на поверхностный антиген гепатита В и рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита С (ВГС) (только увеличение дозы) для участников с ГЦК: Имеет двойную активную инфекцию ВГВ (ВГВ) и Инфицирование вирусом гепатита С (ВГС) при включении в исследование.
• Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или небольшая операция в течение 1 недели (участники также должны оправиться от любой токсичности, связанной с операцией, до CTCAE v4.03 Grade ≤1)
• Иммунодепрессивные дозы системных препаратов, таких как стероиды или абсорбированные топические стероиды (дозы >10 мг [мг]/день, преднизолон или его эквивалент) в течение 2 недель до введения исследуемого препарата
• Сопутствующее заболевание, требующее применения иммуносупрессивных препаратов или иммуносупрессивных доз системных или абсорбируемых местных кортикостероидов, за исключением ингаляционных или интраназальных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией)
• Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание (например, тошнота, диарея или рвота), которое может снизить биодоступность E7386.
• Предшествующий прием бисфосфонатов при остеопорозе или симптоматической гиперкальциемии или деносумаба при остеопорозе
• Остеопороз на основании Т-балла <-2,5 для левого или правого тазобедренного сустава, левой или правой шейки бедра или поясничного отдела позвоночника (L1-L4) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA)
• Симптоматический перелом позвоночника в анамнезе или любой перелом бедра, таза, запястья или другой локализации (определяется как любой перелом без травмы в анамнезе или в результате падения с высоты стоя или ниже)
• Умеренные (снижение высоты любого позвонка на 25% или 40%) или тяжелые (снижение высоты любого позвонка >40%) морфометрические переломы позвонков на исходном уровне

• Костные метастазы и одно из следующего:

  • Недавний (в течение 1 года до включения в исследование) патологический перелом в анамнезе
  • Литическое поражение, требующее ортопедического вмешательства
  • Поражение костей, требующее предстоящего ортопедического вмешательства
  • Отсутствие лечения бисфосфонатами или деносумабом (участники могут быть включены, если такое лечение начато не менее чем за 14 дней до цикла 1, день 1). Участники с предшествующими солитарными поражениями костей, контролируемыми лучевой терапией, имеют право на участие.
• Участники с известной непереносимостью исследуемого препарата (или любого из его вспомогательных веществ)
• Участники с концентрацией β-C-терминального телопептида (β-CTX) в сыворотке крови натощак >1000 пикограмм (пг)/мл
• Участники с метаболическими заболеваниями костей, такими как гиперпаратиреоз, болезнь Педжета или остеомаляция.
• Участники с недавним (в течение 6 месяцев) переломом в анамнезе или недавно диагностированным недостаточным переломом
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до введения исследуемого препарата.
• Использование любых живых вакцин (например, интраназальной вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, пероральной полиомиелитной вакцины, вакцины против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Удлиненный интервал QT/QT с поправкой (QTc) (QTc > 450 миллисекунд [мс]), что подтверждается повторной электрокардиограммой (ЭКГ). Факторы риска torsade de pointes в анамнезе (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) или использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
• Серьезные сердечно-сосудистые нарушения: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения. (включая пероральные антикоагулянты) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Женщины, кормящие грудью или беременные на скрининге или исходном уровне (что подтверждено положительным тестом на бета-человеческий хорионический гонадотропин [β-ХГЧ] с минимальной чувствительностью 25 международных единиц на литр [МЕ/л] или эквивалентными единицами β-ХГЧ) . Требуется отдельная исходная оценка, если отрицательный скрининговый тест на беременность был получен более чем за 72 часа до первой дозы исследуемого препарата.

• Женщины детородного возраста, которые:

  • Имели незащищенный половой акт в течение 30 дней до включения в исследование и которые не согласны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, истинное воздержание, если это их предпочтительный и обычный образ жизни [определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с с исследуемым лечением], внутриматочной спирали, контрацептивного имплантата, орального контрацептива или иметь вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией) в течение всего периода исследования и в течение 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата
  • В настоящее время не воздерживаются или не согласны воздерживаться от сексуальной активности в течение периода исследования и в течение 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
  • Использующие гормональные контрацептивы, но не получающие стабильной дозы одного и того же гормонального противозачаточного продукта в течение по крайней мере 4 недель до дозирования и не согласные использовать тот же самый контрацептив во время исследования и в течение 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата (ПРИМЕЧАНИЕ: все женщины будут считаться способными к деторождению, если они не находятся в постменопаузе [аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины] или не были стерилизованы хирургическим путем [то есть двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы])
• Мужчины, которым не была проведена успешная вазэктомия (подтвержденная азооспермия), или они и их партнерши не соответствуют указанным выше критериям (то есть не имеют детородного потенциала или не практикуют высокоэффективную контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата) . Донорство спермы не допускается в течение периода исследования и в течение 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
• Любое другое серьезное заболевание, любое заболевание в анамнезе или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличит риск, связанный с этим исследованием, или поставит под угрозу участие участника в этом исследовании.

• Для участников с HCC участники исключаются, если:

  1. иметь статус Чайлд-Пью B и C.
  2. четкая инвазия в желчные протоки или инвазия в воротную вену Vp4.
  3. симптоматический варикоз желудка или пищевода по клинической оценке исследователя.
  4. история печеночной энцефалопатии в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
  5. (только увеличение дозы) нельзя оценить с помощью трехфазной КТ печени или трехфазной МРТ печени из-за аллергии или других противопоказаний к контрастным веществам для КТ и МРТ.