Tutkimus E7386:sta osallistujilla, joilla on valikoituja pitkälle edenneitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä vähintään (>=) 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1
• Elinajanodote >=12 viikkoa

• Osallistujalla on oltava jokin seuraavista kasvaintyypeistä, jotka on vahvistettu saatavilla olevilla histologisilla tai sytologisilla tietueilla tai nykyisellä biopsialla ja joka on pitkälle edennyt, ei-resekoitavissa, toistuu edellisen kasvainten vastaisen hoidon jälkeen, tarvitsee systeemistä hoitoa ja jolle ei ole olemassa vaihtoehtoista standardihoitoa:

  • Annoksen suurennusosa: Desmoidiset kasvaimet, anaplastinen kilpirauhassyöpä (ATC), kohdun limakalvosyöpä, melanooma, paksusuolensyöpä (CRC), hepatosellulaarinen syöpä (HCC), haimasyöpä, eturauhassyöpä, munasarjasyöpä ja pään ja kaulan syöpä. Muiden kasvaintyyppien rekisteröinnistä keskustellaan sponsorin kanssa ja sovitaan tapauskohtaisesti
  • Annoksen laajennusosa: HCC, jossa on spesifisiä mutaatioita, jotka on havaittu joko kasvainkudoksessa tai kiertävässä kasvain-DNA:ssa (ctDNA) sponsorin hyväksymällä määrityksellä.

HCC:n osallistujilla tulee olla:

i. Vahvistettu diagnoosi HCC ii. Barcelonan kliinisen maksasyövän (BCLC) C-vaiheen sairaus tai BCLC-vaiheen B-sairaus, joka ei sovi paikalliseen hoitoon.

• Osallistujilla on oltava saatavilla olevia kasvaimia, jotta he voivat ottaa biopsiat ennalta määritetystä ei-kohdeleesiosta korrelatiivisten kudostutkimusten suorittamista varten. Jos osallistujalla on vain yksi mitattavissa oleva leesio eikä muita saavutettavia leesioita, osallistuja voidaan ilmoittaa ilman biopsiaa sponsorin suostumuksella

• Mitattavissa oleva sairaus, joka täyttää seuraavat kriteerit:

  • Vähintään 1 leesio, jonka halkaisija on >=1,0 senttimetriä (cm) pisimmässä halkaisijassa ei-imusolmukkeessa tai >=1,5 cm lyhyen akselin halkaisijassa imusolmukkeessa, joka on sarjallisesti mitattavissa RECIST 1.1:n mukaan tietokonetomografialla/magneettisella resonanssikuvaus (CT/MRI)
  • Leesioissa, joissa on käytetty ulkoista sädehoitoa (EBRT) tai paikallista alueellista hoitoa, kuten radiotaajuista (RF) ablaatiota, on osoitettava etenevää sairautta RECIST 1.1:n perusteella, jotta niitä voidaan pitää kohdevauriona
• Riittävä munuaisten toiminta määritellään seerumin kreatiniiniksi, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin (<=) 1,5*normaalin yläraja (ULN), tai osallistujille, joiden seerumin kreatiniini on suurempi kuin (>) 1,5*ULN, laskettu kreatiniinipuhdistuma >=30 millilitraa per minuutti (ml/min) Cockcroft Gaultin kaavan mukaan (kreatiniinipuhdistuma >=40 ml/min osallistujille, joilla on HCC) on hyväksyttävä

• Riittävä luuytimen toiminta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >=1500/millimetriä kuutioituna (mm^3) (>=1,5*10^3/mikrolitraa [µl])
  • Verihiutaleet >=100 000/mm^3 (>=100*10^9/litraa [L]) (verihiutaleet >=75*10^9/l osallistujille, joilla on HCC)
  • Hemoglobiini >=9,0 grammaa desilitrassa (g/dl)

• Riittävä maksan toiminta:

  • Kokonaisbilirubiini <=1,5*ULN (<=2,0*ULN osallistujille, joilla on HCC)
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) <=3*ULN (<=5*ULN, jos osallistujalla on metastaaseja maksassa tai osallistujalla on HCC)
• Riittävä veren hyytymistoiminto, jonka osoittaa kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) <=1,5 (terapeuttisen antikoagulantin puuttuessa) (<=2,3 osallistujille, joilla on HCC)
• Normaalit seerumin kalsium- ja kaliumtasot paikallisten laboratorioiden viitearvojen mukaan
• Seerumin magnesium on suurempi tai yhtä suuri kuin normaalin alaraja paikallisten laboratorion vertailualueiden mukaan
• Osallistujien tulee sopia D-vitamiinilisien jatkuvasta ottamisesta paikallisten laitosten ohjeiden mukaisesti, kun 25-hydroksi-D-vitamiinitasot ovat alle 30 nanogrammaa millilitrassa (ng/ml)
• Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia
• Anna kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​seulontatoimenpiteitä
• Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisemmista syöpähoitoon liittyvistä haittatapahtumista (AE) yleisten haittatapahtumien terminologian kriteerien (CTCAE) v4.03 mukaisesti, aste on yhtä suuri tai pienempi kuin (≤)1 (paitsi hiustenlähtö, ototoksisuus ja aste ≤2 perifeerinen neuropatia)

Poissulkemiskriteerit:

• Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat olleet aktiivisia viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ, joka on saanut parantavan hoidon
• Aikaisempi kemoterapia, immunoterapia (kasvainrokote, sytokiini tai kasvutekijä syövän hallintaan) tai muu syövän vastainen hoito alle 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista; aiempi hoito E7386:lla
• Osallistujat ottavat lääkkeitä, lisäravinteita tai elintarvikkeita, joiden tiedetään olevan voimakkaita CYP3A4:n indusoijia/inhibiittoreita tai herkkiä substraatteja alle 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Aikaisempi lopullinen sädehoito alle 4 viikon sisällä ja aiempi palliatiivinen sädehoito alle 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Radiofarmaseuttiset aineet (strontium, samarium) alle 8 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Osallistujat, joilla on aivo- tai subduraaliset etäpesäkkeet, eivät ole kelvollisia, elleivät metastaasit ole oireettomia eivätkä vaadi hoitoa tai ovat saaneet riittävästi paikallishoitoa ja ovat lopettaneet kortikosteroidien käytön tähän käyttöaiheeseen vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista. Radiografinen stabiilisuus on varmistettava vertaamalla seulontajakson aikana tehtyä aivokuvausta (CT tai MRI) vähintään 4 viikkoa aikaisemmin tehtyyn aivokuvaukseen (ja tarvittaessa paikallishoidon jälkeen) käyttäen samaa kuvantamismenetelmää kuin seulontajakson aikana. . Tämän protokollan tarkoituksena ei ole hoitaa osallistujia, joilla on aktiivinen aivometastaasi
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
• (Vain annoksen nostaminen) Hoitoa vaativa aktiivinen infektio, mukaan lukien tunnetut positiiviset testit hepatiitti B:n pinta-antigeenille ja hepatiitti C -viruksen (HCV) ribonukleiinihapolle (RNA) (vain annoksen lisäys) osallistujille, joilla on HCC: hänellä on kaksoisaktiivinen HBV-infektio (HBV) ja hepatiitti C -virus (HCV) -infektio tutkimukseen tullessa.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai pieni leikkaus 1 viikon sisällä (osallistujien on myös toipunut kaikista leikkaukseen liittyvistä toksisuudesta CTCAE v4.03 Grade ≤1)
• Immunosuppressiiviset systeemiset lääkkeet, kuten steroidit tai imeytyneet paikalliset steroidit (annokset >10 milligrammaa [mg]/vrk prednisonia tai vastaavaa) 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Samanaikainen sairaus, joka vaatii immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä tai immunosuppressiivisia annoksia systeemisiä tai imeytyviä paikallisia kortikosteroideja lukuun ottamatta inhaloitavia tai intranasaalisia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä)
• Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu hallitsematon maha-suolikanavan sairaus (esim. pahoinvointi, ripuli tai oksentelu), joka saattaa heikentää E7386:n biologista hyötyosuutta
• Aiempi bisfosfonaattihoito osteoporoosin tai oireisen hyperkalsemian tai denosumabihoidon saaminen osteoporoosiin
• Osteoporoosi perustuu T-pisteeseen <-2,5 vasemman tai oikean koko lonkan, vasemman tai oikean reisiluun kaulan tai lannerangan kohdalla (L1-L4) määritettynä kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla (DXA)
• Oireellinen nikaman haurausmurtuma tai mikä tahansa lonkan, lantion, ranteen tai muun kohdan haurausmurtuma (määritelty murtumaksi ilman traumaa tai putoamisesta seisomakorkeudesta tai alempana)
• Keskivaikeat (25 % tai 40 %:n lasku minkä tahansa nikaman korkeudessa) tai vakavat (>40 %:n lasku minkä tahansa nikaman korkeudessa) morfometriset nikamamurtumat lähtötilanteessa

• Luumetastaasit ja jokin seuraavista:

  • Aiempi historia (1 vuoden sisällä ennen tutkimukseen tuloa) patologinen murtuma
  • Lyyttinen leesio, joka vaatii ortopedista hoitoa
  • Luuvaurio, joka vaatii lähestyvää ortopedista toimenpidettä
  • Hoidon puute bisfosfonaatilla tai denosumabilla (osallistujat voidaan ottaa mukaan, jos tällainen hoito aloitetaan vähintään 14 päivää ennen syklin 1 päivää 1). Osallistujat, joilla on aiemmin ollut sädehoidolla hallittuja yksinäisiä luuvaurioita, ovat kelpoisia
• Osallistujat, joiden tiedetään intoleranssia tutkimuslääkkeelle (tai jollekin sen apuaineelle)
• Osallistujat, joiden seerumin β-C-terminaalisen telopeptidin (β-CTX) paastopitoisuus on > 1000 pikogrammaa (pg)/ml
• Osallistujat, joilla on metabolinen luusairaus, kuten hyperparatyreoosi, Pagetin tauti tai osteomalasia
• Osallistujat, joilla on äskettäin (6 kuukauden sisällä) ollut vajaatoimintamurtuma tai äskettäin diagnosoitu vajaatoiminta
• Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 28 päivän sisällä tai vähintään 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen tutkimuslääkkeen antamista.
• Kaikkien elävien rokotteiden käyttö (esim. intranasaalinen influenssa, tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, oraalinen polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet) 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Pidentynyt QT/QT-korjattu (QTc) -väli (QTc > 450 millisekuntia [ms]), joka osoitetaan toistuvalla EKG:llä. Torsade de pointesin riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä) tai samanaikainen QT/QTc-väliä pidentävien lääkkeiden käyttö
• Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus, vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 %, sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat lääkehoitoa (mukaan lukien oraalinen antikoagulaatio) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Naiset, jotka imettävät tai raskaana seulonnan tai lähtötilanteen aikana (joka on dokumentoitu positiivisella beeta-ihmisen koriongonadotropiini [β-hCG] -testillä, jonka herkkyys on vähintään 25 kansainvälistä yksikköä litraa kohti [IU/L] tai vastaava yksikkö β-hCG:tä) . Erillinen lähtötilanteen arviointi vaaditaan, jos negatiivinen seulontaraskaustesti saatiin yli 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka:

  • ollut suojaamattomassa yhdynnässä 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa ja jotka eivät suostu käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esimerkiksi todellinen pidättäytyminen, jos se on heidän suosikki ja tavanomainen elämäntapa [määritelty heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko riskin ajan tutkimushoitojen kanssa], kohdunsisäinen laite, ehkäisyimplantti, suun kautta otettava ehkäisyvalmiste tai vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia) koko tutkimusjakson ajan ja 4 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen
  • eivät ole tällä hetkellä pidättyväisiä tai eivät suostu pidättäytymään seksuaalisesta toiminnasta tutkimusjakson aikana ja 4 viikkoa tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen
  • käytät hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, mutta eivät käytä vakaata annosta samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vähintään 4 viikkoa ennen annostelua ja jotka eivät suostu käyttämään samaa ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen (HUOM: Kaikki naiset Heidän katsotaan olevan hedelmällisessä iässä olevia, elleivät he ole postmenopausaalisilla [menenorreoisella vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan, sopivassa ikäryhmässä ja ilman muuta tunnettua tai epäiltyä syytä] tai ne on steriloitu kirurgisesti [eli kahdenvälinen munanjohtimien ligataatio, täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen silmänpoistoleikkaus, kaikki leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen annostelua])
• Miehet, joille ei ole tehty onnistunutta vasektomiaa (vahvistettu atsoospermia) tai he ja heidän naiskumppaninsa eivät täytä yllä olevia kriteerejä (eli he eivät ole hedelmällisessä iässä tai käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 4 viikkoa tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen) . Siittiöiden luovuttamista ei sallita tutkimusjakson aikana ja 4 viikkoa tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen
• Mikä tahansa muu vakava sairaus, mikä tahansa sairaushistoria tai samanaikainen sairaus, joka tutkijan arvion mukaan lisää merkittävästi tähän tutkimukseen liittyvää riskiä tai vaarantaa osallistujan osallistumisen tähän tutkimukseen.

• Osallistujat, joilla on HCC, suljetaan pois, jos:

  1. on Child Pugh -status B ja C.
  2. Vp4:n selvä tunkeutuminen sappitiehyeen tai porttilaskimoinvaasio.
  3. oireinen mahalaukun tai ruokatorven suonikohju tutkijan kliinisen arvion mukaan.
  4. hepaattinen enkefalopatia 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  5. (Vain annoksen laajennus) ei voida arvioida kolmivaiheisella maksan TT:llä tai kolmivaiheisella maksan MRI:llä, koska se on allergia tai jokin muu vasta-aihe sekä TT- että MRI-varjoaineille.