Studie av E7386 i deltagare med utvalda avancerade neoplasmer

Inklusionskriterier:

• Ålder större än eller lika med (>=) 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
• Förväntad livslängd >=12 veckor

• Deltagaren måste ha någon av följande tumörtyper, bekräftad av tillgängliga histologiska eller cytologiuppgifter eller aktuell biopsi, som är avancerad, icke-opererbar, återkommande sedan senaste antitumörbehandling, i behov av systemisk behandling och för vilken ingen alternativ standardbehandling finns:

  • Doseskaleringsdel: Desmoida tumörer, anaplastisk sköldkörtelcancer (ATC), endometriecancer, melanom, kolorektalt karcinom (CRC), hepatocellulärt karcinom (HCC), pankreascancer, prostatacancer, äggstockscancer och huvud- och halscancer. Registrering av ytterligare tumörtyper kommer att diskuteras med sponsorn och avtalas från fall till fall
  • Dosexpansionsdel: HCC med specifika mutationer som detekteras antingen i tumörvävnad eller cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) genom sponsorgodkänd analys.

HCC-deltagare måste ha:

i. Bekräftad diagnos av HCC ii. Barcelona Clinical Liver Cancer (BCLC) Sjukdom i stadium C, eller BCLC Stage B sjukdom som inte är mottaglig för lokal terapi.

• Deltagarna måste ha tillgängliga tumörer för att ta biopsier från en förutbestämd lesion som inte är målgrupp för att kunna utföra korrelativa vävnadsstudier. Om deltagaren endast har en mätbar lesion och ingen annan tillgänglig lesion, kan deltagaren registreras utan biopsi efter godkännande av sponsorn

• Mätbar sjukdom som uppfyller följande kriterier:

  • Minst 1 lesion på >=1,0 centimeter (cm) i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller >=1,5 cm i den korta diametern för en lymfkörtel som är seriellt mätbar enligt RECIST 1.1 med hjälp av datortomografi/magnetisk resonanstomografi (CT/MRT)
  • Lesioner som har genomgått extern strålbehandling (EBRT) eller lokoregionala terapier såsom radiofrekvensablation (RF) måste visa tecken på progressiv sjukdom baserad på RECIST 1.1 för att anses vara en målskada
• Adekvat njurfunktion definierad som serumkreatinin mindre än eller lika med (<=) 1,5*övre normalgräns (ULN), eller för deltagare med serumkreatinin större än (>) 1,5*ULN, beräknat kreatininclearance >=30 milliliter per minut (ml/min) enligt Cockcroft Gault-formeln (kreatininclearance >=40 ml/min för deltagare med HCC) är acceptabelt

• Tillräcklig benmärgsfunktion:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1500/millimeter i kub (mm^3) (>=1,5*10^3/mikroliter [µl])
  • Blodplättar >=100 000/mm^3 (>=100*10^9/liter [L]) (trombocyter >=75*10^9/L för deltagare med HCC)
  • Hemoglobin >=9,0 gram per deciliter (g/dL)

• Tillräcklig leverfunktion:

  • Totalt bilirubin <=1,5*ULN (<=2,0*ULN för deltagare med HCC)
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) <=3*ULN (<=5*ULN om deltagare har levermetastaser eller deltagare med HCC)
• Adekvat blodkoagulationsfunktion, vilket framgår av ett International Normalized Ratio (INR) <=1,5 (i frånvaro av terapeutisk antikoagulering) (<=2,3 för deltagare med HCC)
• Normala serumkalcium- och kaliumnivåer enligt lokala laboratoriereferensintervall
• Serummagnesium större än eller lika med den nedre normalgränsen enligt lokala laboratoriereferensintervall
• Deltagarna måste gå med på att ta vitamin D-tillskott kontinuerligt enligt lokala institutionella riktlinjer när 25-hydroxivitamin D-nivåerna är mindre än 30 nanogram per milliliter (ng/ml)
• Villig och kan följa alla aspekter av protokollet
• Ge skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika screeningprocedurer
• Deltagarna måste ha återhämtat sig från eventuella tidigare anticancerterapirelaterade biverkningar (AE) enligt vanliga terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) v4.03 Grad lika med eller mindre än (≤)1 (förutom alopeci, ototoxicitet och grad ≤2 perifer neuropati)

Exklusions kriterier:

• Annan malignitet aktiv under de senaste 2 åren med undantag för basal- eller skivepitelcellshudcancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet som har avslutat botande behandling
• Tidigare kemoterapi, immunterapi (tumörvaccin, cytokin eller tillväxtfaktor som ges för att kontrollera cancern), eller annan anti-cancerterapi inom mindre än 4 veckor före administrering av studieläkemedlet; tidigare behandling med E7386
• Deltagare som tar läkemedel, kosttillskott eller livsmedel som är kända potenta CYP3A4-inducerare/hämmare eller känsliga substrat inom mindre än 4 veckor innan studieläkemedlet administreras
• Tidigare definitiv strålbehandling inom mindre än 4 veckor och tidigare palliativ strålbehandling inom mindre än 2 veckor före administrering av studieläkemedlet. Radiofarmaka (strontium, samarium) inom mindre än 8 veckor före administrering av studieläkemedlet
• Deltagare med hjärn- eller subdurala metastaser är inte berättigade, såvida inte metastaserna är asymtomatiska och inte kräver behandling eller har behandlats adekvat med lokal terapi och har avbrutit användningen av kortikosteroider för denna indikation i minst 4 veckor före studiestart. Bekräftelse av radiografisk stabilitet måste göras genom att jämföra hjärnskanningen (CT eller MRI) som utfördes under screeningsperioden med en hjärnskanning utförd minst 4 veckor tidigare (och efter lokal terapi i tillämpliga fall) med samma avbildningsmodalitet som under screeningsperioden . Det är inte avsikten med detta protokoll att behandla deltagare med aktiv hjärnmetastas
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• (Endast dosökning) Aktiv infektion som kräver terapi, inklusive kända positiva tester för Hepatit B-ytantigen och hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) (endast dosexpansion) för deltagare med HCC: Har dubbel aktiv HBV-infektion (HBV) och hepatit C-virus (HCV)-infektion vid studiestart.
• Stor operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet eller mindre operation inom 1 vecka (deltagare måste också ha återhämtat sig från eventuella operationsrelaterade toxiciteter till CTCAE v4.03 Grad ≤1)
• Immunsuppressiva doser av systemiska läkemedel, såsom steroider eller absorberade topikala steroider (doser >10 milligram [mg]/dag prednison eller motsvarande) inom 2 veckor före administrering av studieläkemedlet
• Samtidigt medicinskt tillstånd som kräver användning av immunsuppressiva läkemedel eller immunsuppressiva doser av systemiska eller absorberbara topikala kortikosteroider förutom inhalerade eller intranasala kortikosteroider (med minimal systemisk absorption)
• Oförmåga att ta oral medicin, eller malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (exempelvis illamående, diarré eller kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av E7386
• Tidigare mottagande av bisfosfonatbehandling för osteoporos eller symptomatisk hyperkalcemi eller denosumab för osteoporos
• Osteoporos baserat på ett T-värde på <-2,5 vid den vänstra eller högra totala höften, vänster eller höger lårbenshas, ​​eller ländryggen (L1-L4) bestämt med dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DXA) skanning
• Historik av symptomatisk ryggradsfragilitetsfraktur eller någon skörhetsfraktur i höften, bäckenet, handleden eller annan plats (definieras som en fraktur utan trauma i anamnesen eller på grund av ett fall från stående höjd eller mindre)
• Måttlig (25 % eller 40 % minskning av höjden på kotorna) eller svår (>40 % minskning av höjden på kotorna) morfometriska kotfrakturer vid baslinjen

• Benmetastaser och något av följande:

  • Tidigare anamnes på en nyligen (inom 1 år före studiestart) patologisk fraktur
  • Lytisk lesion som kräver ortopedisk intervention
  • Benskada som kräver en förestående ortopedisk intervention
  • Brist på behandling med bisfosfonat eller denosumab (deltagare kan inkluderas om sådan behandling påbörjas minst 14 dagar före cykel 1 dag 1). Deltagare med tidigare solitära benskador kontrollerade med strålbehandling är berättigade
• Deltagare med känd intolerans mot studieläkemedlet (eller något av dess hjälpämnen)
• Deltagare med en koncentration av β-C-terminal telopeptid (β-CTX) i fastande serum på >1000 pikogram (pg)/ml
• Deltagare med metabolisk skelettsjukdom, såsom hyperparatyreos, Pagets sjukdom eller osteomalaci
• Deltagare med en nyligen (inom 6 månader) historia av eller en nyligen diagnostiserad insufficiensfraktur
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar eller minst 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före administrering av studieläkemedlet.
• Användning av levande vacciner (exempelvis intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gula febern, varicella och TY21a tyfusvaccin) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Ett förlängt QT/QT-korrigerat (QTc)-intervall (QTc >450 millisekunder [ms]) som visas med ett upprepat elektrokardiogram (EKG). En historia av riskfaktorer för torsade de pointes (exempel, hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom) eller användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet
• Signifikant kardiovaskulär funktionsnedsättning: historia av kongestiv hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, okontrollerad arteriell hypertoni, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke, vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling (inklusive oral antikoagulering) inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet
• Kvinnor som ammar eller är gravida vid screening eller baseline (vilket dokumenterats genom ett positivt beta-humant koriongonadotropin [β-hCG]-test med en minsta känslighet på 25 internationella enheter per liter [IE/L] eller motsvarande enheter av β-hCG) . En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet

• Kvinnor i fertil ålder som:

  • Hade oskyddat samlag inom 30 dagar innan studiestart och som inte går med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (exempelvis sann avhållsamhet om det är deras föredragna och vanliga livsstil [definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden med studiebehandlingarna], en intrauterin enhet, ett preventivmedelsimplantat, ett oralt preventivmedel eller ha en vasektomiserad partner med bekräftad azoospermi) under hela studieperioden och i 4 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits
  • Är för närvarande inte abstinent, eller går inte med på att avstå från sexuell aktivitet under studieperioden och i 4 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits
  • Använder hormonella preventivmedel men tar inte en stabil dos av samma hormonella preventivmedel under minst 4 veckor före dosering och som inte går med på att använda samma preventivmedel under studien och under 4 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits (OBS: Alla kvinnor kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte är postmenopausala [amenorroiska i minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp och utan annan känd eller misstänkt orsak] eller har steriliserats kirurgiskt [det vill säga bilateral tubal ligering, total hysterektomi , eller bilateral ooforektomi, allt med operation minst 1 månad före dosering])
• Hanar som inte har genomgått en framgångsrik vasektomi (bekräftad azoospermi) eller de och deras kvinnliga partner uppfyller inte kriterierna ovan (det vill säga inte är i fertil ålder eller använder mycket effektiv preventivmetod under studieperioden och i 4 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits) . Ingen spermiedonation är tillåten under studieperioden och under 4 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits
• Alla andra allvarliga sjukdomar, någon historia av ett medicinskt tillstånd eller ett samtidigt medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, avsevärt kommer att öka risken förknippad med eller äventyra deltagarens deltagande i denna studie

• För deltagare med HCC exkluderas deltagare om:

  1. har Child Pugh-statusen B och C.
  2. tydlig invasion till gallgången eller portveninvasion av Vp4.
  3. symtomatiska gastriska eller esofagusvaricer enligt utredarens kliniska bedömning.
  4. historia av leverencefalopati inom 6 månader innan studieläkemedlet påbörjas.
  5. (Endast dosexpansion) kan inte utvärderas med vare sig trefasisk lever-CT eller trefasisk lever-MR på grund av allergi eller annan kontraindikation mot både CT- och MRT-kontrastmedel.