CDK 4/6 抑制剂，Ribociclib，辅助内分泌治疗 ER 阳性乳腺癌 (LEADER)

纳入标准：

• 参与者必须有活检证明局部 ER+（≥ 10%）、HER2 阴性、浸润性乳腺癌，病理分期（包括新辅助治疗后）T1c-T4c，任何 N，M0，AJCC 第 7 版分期。 根据 ASCO/CAP 指南，侵袭性乳腺癌必须在 ≥10% 的细胞中为 ER+，并且 HER2 为阴性（IHC 0 或 1+ 和/或 FISH 阴性，比率 <2）。 对于 IHC 2+，肿瘤必须为 FISH 阴性且比率 <2。 必须执行 PR 状态。 ER、PR 和 HER2 测量应根据机构（本地）指南在 CLIA 批准的环境中进行。 如果没有症状，则不需要评估转移性疾病。 患者必须完成乳腺癌根治性手术。
• 可检测的 ctDNA（单独的预筛选同意书）
• 在过去 5 年内没有其他恶性肿瘤的病史（除了 3.1.1 中的乳腺癌）。 如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，患有以下癌症的个人符合资格：乳腺导管原位癌、宫颈原位癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。 研究者认为没有并发的恶性肿瘤或其他严重的医疗状况。
• 参与者可能已经或可能未接受（新）辅助化疗，但必须在最后一次化疗和/或生物治疗后至少 30 天，并且在筛选时残余毒性不超过 1 级。
• 参与者可能接受过辅助放疗，也可能未接受过辅助放疗，但必须在最后一次放疗后至少 30 天，并且在筛选时残余毒性不超过 1 级。
• 绝经前和绝经后的妇女都有资格。 绝经前妇女的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。 下列女性患者无需进行妊娠试验： 年龄≥ 60 岁；或年龄 < 60 岁且子宫完好且闭经连续 12 个月或以上且雌激素（雌二醇）水平在绝经后范围内；双侧卵巢切除术、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术后状态。
• QTc（弗雷德里西亚公式）< 470 毫秒。
• 必须年满 18 岁。
• 没有先前使用 CDK 4/6 抑制剂的历史。
• ECOG 体能状态 0-1（Karnofsky ≥70%，见附录 A）
• 患者可以在乳腺癌诊断后 10 年内入组，只要有至少 1 年以上的辅助内分泌治疗计划。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 患者必须在执行任何筛选程序之前签署知情同意书 (ICF)，并且能够遵守协议要求。
• 参与者必须已经接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂 (AI) 辅助内分泌治疗至少 6 个月，没有任何导致药物中断超过 1 个月的重大不良事件，并且内分泌治疗不得有任何改变过去 6 个月（直至试验同意日期）。 允许事先使用任何 AI，包括来曲唑、阿那曲唑或依西美坦或他莫昔芬。

• 患者具有足够的骨髓和器官功能，如筛选时的以下实验室值所定义：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
  • 血小板≥100×109/L
  • 血红蛋白≥9.0 g/dL
  • 钾、总钙（针对血清白蛋白校正）、镁、钠和磷在机构的正常范围内或在研究药物首次给药前通过补充剂校正到正常范围内
  • 血清肌酐 <1.5 mg/dL 或肌酐清除率 ≥50 mL/min
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) <2.5 x ULN。
  • 总胆红素 < ULN；或总胆红素 ≤3.0 x ULN 或直接胆红素 ≤1.5 x ULN 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中。
  • 空腹血糖 <140 mg/dL / 7.7 mmol/L..

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的参与者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的参与者。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 患有已知脑转移或任何其他癌症转移的参与者。
• 接受 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的参与者不符合资格。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。 作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。 患者有胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。

• 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：

  • 进入研究前 6 个月内有心绞痛、症状性心包炎、冠状动脉旁路移植术 (CABG) 或心肌梗塞病史。
  • 记录在案的心肌病。
  • 左心室射血分数 (LVEF) <50%，由多门控采集 (MUGA) 扫描或筛查期间检测到的超声心动图 (ECHO) 确定。
  • 心力衰竭病史、明显/有症状的心动过缓、长 QT 综合征、特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史或以下任何一项：
  • 延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险。
  • 未纠正的低镁血症或低钾血症。
  • 收缩压 (SBP) >160 毫米汞柱或 <90 毫米汞柱。
  • 心电图或脉搏心动过缓（静息时心率 <50）。
  • 筛查时，无法确定心电图上的 QTcF 间期（即：不可读或不可解释）或 QTcF >450 筛查心电图（基于 3 次心电图的平均值）。
• 对 ribociclib 或其任何成分过敏的历史。
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性参与者不符合资格。 当接受骨髓抑制治疗时，这些参与者发生致命感染的风险会增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 ribociclib 在孕妇中的安全性尚未确定。 出于这个原因，并且因为已知 CDK4/6 药物以及本试验中使用的其他治疗药物具有致畸作用，有生育能力的女性 (WOCBP) 和男性必须同意使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法） ; 禁欲）进入研究前、治疗期间以及治疗完成后至少 3 个月。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的治疗医生。 在参加研究之前，必须告知 WOCBP 在参与试验期间避免怀孕的重要性以及意外怀孕的潜在危险因素。 此外，参加这项研究的男性应该了解任何有生育潜力的性伴侣面临的风险。 所有 WOCBP 必须在接受第一剂研究药物之前的 72 小时内进行阴性妊娠试验。 注册可能会在此妊娠试验之前进行。 如果妊娠试验呈阳性，则患者不得接受方案治疗且不得参加研究。 WOCBP 定义如下：任何经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经（定义为连续闭经 > 12 个月，或接受激素替代治疗的女性）的女性治疗 (HRT)，记录的血浆促卵泡激素 (FSH) 水平 > 35 mIU/ml）。 即使是使用口服、植入或注射避孕激素或机械产品（隔膜、避孕套、杀精子剂）来防止怀孕或实行禁欲或伴侣不育（例如 输精管结扎术）应被视为 WOCBP。

• 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，除非她们在整个研究期间和研究药物停药后 8 周内使用高效避孕方法。 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。 高效的避孕方法包括：

  • 当这符合患者的首选和通常的生活方式时，完全禁欲。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。
  • 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。 注意：虽然允许口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，因此应与屏障避孕方法结合使用