Ингибитор CDK 4/6, рибоциклиб, с адъювантной эндокринной терапией для ER-положительного рака молочной железы (LEADER)

Критерии включения:

• Участники должны иметь подтвержденный биопсией локализованный ER + (≥ 10%), HER2-отрицательный, инвазивный рак молочной железы, с патологической стадией (включая постнеоадъювантную терапию) T1c-T4c, любой N, M0, по классификации AJCC 7-го издания. Инвазивный рак молочной железы должен быть ER+ в ≥10% клеток и HER2-отрицательным (IHC 0 или 1+ и/или FISH-отрицательным с соотношением <2) в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP. Для IHC 2+ опухоль должна быть FISH-отрицательной с соотношением <2. Статус PR должен быть выполнен. Измерения ER, PR и HER2 должны выполняться в соответствии с институциональными (местными) рекомендациями в условиях, одобренных CLIA. Оценка метастатического заболевания не требуется при отсутствии симптомов. Пациенты должны пройти радикальную операцию по поводу рака молочной железы.
• Обнаруживаемая ctDNA (отдельное согласие на предварительный скрининг)
• Отсутствие в анамнезе других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет (кроме рака молочной железы согласно 3.1.1). Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: протоковая карцинома молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи. Отсутствие сопутствующих злокачественных новообразований или других серьезных заболеваний, как считает исследователь.
• Участники могли получать или не получать (нео)адъювантную химиотерапию, но должны пройти не менее 30 дней после последней дозы химиотерапии и/или биологической терапии, с остаточной токсичностью не выше 1 степени на момент скрининга.
• Участники могут получать или не получать адъювантную лучевую терапию, но должны пройти не менее 30 дней после последней дозы лучевой терапии с остаточной токсичностью не выше 1 степени на момент скрининга.
• Право на участие имеют женщины в пре- и постменопаузе. Женщины в пременопаузе должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. Тестирование на беременность не требуется проводить у пациенток женского пола: в возрасте ≥ 60 лет; или возраст < 60 лет с интактной маткой и аменореей в течение 12 или более месяцев подряд И уровнем эстрогена (эстрадиола) в постменопаузальном диапазоне; или состояние после двусторонней овариэктомии, тотальной гистерэктомии или двусторонней перевязки маточных труб.
• QTc (формула Фредериции) <470 мс.
• Должно быть ≥ 18 лет.
• Нет истории предшествующего использования ингибитора CDK 4/6.
• Функциональный статус ECOG 0-1 (Карновский ≥70%, см. Приложение A)
• Пациенты могут зарегистрироваться в течение 10 лет после постановки диагноза рака молочной железы, если есть план адъювантной эндокринной терапии еще как минимум на 1 год.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Пациент должен подписать информированное согласие (ICF) до выполнения любых процедур скрининга и должен соблюдать требования протокола.
• Участники должны были получать адъювантную эндокринную терапию тамоксифеном или ингибитором ароматазы (ИИ) в течение не менее 6 месяцев без каких-либо значительных побочных эффектов, приводящих к прерыванию приема препарата более чем на 1 месяц, и не должны были иметь каких-либо изменений в эндокринной терапии в течение последние 6 месяцев (до даты согласия на исследование). Разрешено предварительное использование любого ИА, включая летрозол, анастрозол или экземестан, или тамоксифен.

• У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями при скрининге:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
  • Тромбоциты ≥100 × 109/л
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  • Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий и фосфор в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками перед первой дозой исследуемого препарата
  • Креатинин сыворотки <1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥50 мл/мин
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 x ВГН.
  • Общий билирубин <ВГН; или общий билирубин ≤3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
  • Глюкоза плазмы натощак <140 мг/дл/7,7 ммоль/л..

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники с известными метастазами в мозг или любыми другими метастазами рака.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, не допускаются. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • История стенокардии, симптоматического перикардита, аортокоронарного шунтирования (АКШ) или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия.
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено при сканировании с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограмме (ЭХО), обнаруженной во время скрининга.
  • Сердечная недостаточность в анамнезе, выраженная/симптоматическая брадикардия, синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT или любой из следующих признаков:
  • Известный риск удлинения интервала QT или развития синдрома Torsade de Pointes.
  • Некорригированная гипомагниемия или гипокалиемия.
  • Систолическое артериальное давление (САД) >160 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст.
  • Брадикардия (частота сердечных сокращений <50 в покое), по данным ЭКГ или пульса.
  • При скрининге невозможно определить интервал QTcF на ЭКГ (т. е. нечитаемый или не поддающийся интерпретации) или QTcF>450 на скрининговой ЭКГ (на основе среднего значения 3 ЭКГ).
• История гиперчувствительности к рибоциклибу или любому из его компонентов.
• ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются. Эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку безопасность рибоциклиба у беременных женщин не установлена. По этой причине, а также потому, что агенты CDK4/6, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости). ; воздержание) до включения в исследование, на протяжении всего лечения и не менее 3 месяцев после завершения лечения. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед включением в исследование WOCBP должен быть проинформирован о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности. Кроме того, мужчины, участвующие в этом исследовании, должны понимать риски для любого сексуального партнера с детородным потенциалом. Все WOCBP должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого агента (агентов). Регистрация может произойти до этого теста на беременность. Если тест на беременность положительный, пациентка не должна получать лечение по протоколу и не должна быть включена в исследование. WOCBP определяется следующим образом: любая женщина, у которой наступило менархе и которая не прошла успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находится в постменопаузе (определяется как аменорея > 12 месяцев подряд, или женщины, получающие заместительную гормональную терапию). терапии (ЗГТ) с документально подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) плазмы > 35 мМЕ/мл). Даже женщины, которые используют пероральные, имплантированные или инъекционные гормональные контрацептивы или механические средства (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности или практикуют воздержание, или когда партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует рассматривать как WOCBP.

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  • В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения. Примечание. Хотя оральные контрацептивы разрешены, их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств.