CDK 4/6 阻害剤リボシクリブと ER 陽性乳がんに対する補助内分泌療法 (LEADER)

包含基準:

• 参加者は生検で限局性 ER+ (≥ 10%)、HER2 陰性、浸潤性乳がんで、病理学的病期 (ネオアジュバント療法後を含む) T1c-T4c、任意の N、M0、AJCC 第 7 版の病期分類が証明されている必要があります。 浸潤性乳がんは、ASCO/CAP ガイドラインにより、細胞の 10% 以上が ER+ で、HER2 陰性 (IHC 0 または 1+ および/または FISH 陰性で比率が 2 未満) でなければなりません。 IHC 2+ の場合、腫瘍は比率 <2 で FISH 陰性でなければなりません。 PRステータスを実行する必要があります。 ER、PR、および HER2 の測定は、CLIA が承認した設定で、機関 (ローカル) のガイドラインに従って実行する必要があります。 症状がない場合、転移性疾患の評価は必要ありません。 患者は乳がんの根治手術を完了している必要があります。
• 検出可能なctDNA（別途事前スクリーニング同意書）
• -過去5年以内に他の悪性腫瘍の既往歴はありません（3.1.1による乳がん以外）。 過去 5 年以内に診断および治療された次のがんを有する個人が対象となります: 乳管上皮内がん、上皮内子宮頸がん、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん。 -治験責任医師が判断した同時悪性腫瘍またはその他の深刻な病状はありません。
• -参加者は、（ネオ）アジュバント化学療法を受けている場合と受けていない場合がありますが、化学療法および/または生物学的療法の最後の投与から少なくとも30日後でなければならず、スクリーニング時にグレード1以下の残留毒性があります。
• 参加者は、アジュバント放射線療法を受けた場合と受けていない場合がありますが、最後の線量の放射線療法から少なくとも30日後、スクリーニング時にグレード1以下の残留毒性がある必要があります。
• 閉経前後の女性が対象です。 閉経前の女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 以下の女性患者では、妊娠検査を行う必要はありません。年齢が 60 歳以上。または年齢が 60 歳未満で、子宮に損傷がなく、12 か月以上連続して無月経であり、閉経後の範囲内のエストロゲン (エストラジオール) レベル。またはステータスポスト両側卵巣摘出術、子宮全摘出術、または両側卵管結紮術。
• QTc (フレデリシア式) < 470ms。
• 18歳以上である必要があります。
• 以前の CDK 4/6 阻害剤の使用歴はありません。
• -ECOGパフォーマンスステータス0-1（カルノフスキー≥70％、付録Aを参照）
• 乳癌の診断から 10 年以内であれば、少なくともあと 1 年間の補助内分泌療法の計画がある限り、患者を登録することができます。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 患者は、スクリーニング手順が実行される前にインフォームドコンセント（ICF）に署名する必要があり、プロトコル要件を順守することができます。
• 参加者は、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤（AI）のいずれかのアジュバント内分泌療法を少なくとも6か月間行っていて、1か月以上の薬物中断につながる重大な有害事象がなく、内分泌療法に変更があった必要はありません過去6か月（治験同意日まで）。 レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、タモキシフェンなどの AI の事前使用は許可されています。

• -患者は、スクリーニング時に次の検査値によって定義される適切な骨髄および臓器機能を持っています。

  • 絶対好中球数≧1.5×109/L
  • 血小板≧100×109/L
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • -カリウム、総カルシウム（血清アルブミンで補正）、マグネシウム、ナトリウム、およびリンが施設の正常範囲内にあるか、または治験薬の初回投与前にサプリメントで正常範囲内に補正されている
  • 血清クレアチニンが1.5mg/dL未満またはクレアチニンクリアランスが50mL/分以上
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<2.5 x ULN。
  • 総ビリルビン < ULN;または総ビリルビン≤3.0 x ULNまたは直接ビリルビン≤1.5 x ULN 十分に文書化されたギルバート症候群の患者。
  • 空腹時血糖 <140 mg/dL / 7.7 mmol/L..

除外基準:

• -研究に参加する前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた参加者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない参加者。
• -他の治験薬を受け取っている参加者。
• -既知の脳転移がある参加者、または癌からの他の転移。
• CYP3A4の阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受け取っている参加者は不適格です。 これらのエージェントのリストは常に変化しているため、http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx などの頻繁に更新されるリストを定期的に参照することが重要です。 Physicians' Desk Reference などの医療参考書にもこの情報が記載されている場合があります。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。 -患者は、胃腸（GI）機能の障害または治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患を有する（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）。

• -臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または次のいずれかを含む心臓の再分極異常：

  • -狭心症、症候性心膜炎、冠状動脈バイパス移植（CABG）または心筋梗塞の病歴 研究登録前の6か月以内。
  • 文書化された心筋症。
  • -マルチプルゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定された左室駆出率（LVEF）<50％ スクリーニング中に検出されました。
  • -心不全の病歴、重大な/症候性徐脈、QT延長症候群、特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または以下のいずれか：
  • -QT間隔を延長する、またはトルサードのドポワントを誘発する既知のリスク。
  • 未修正の低マグネシウム血症または低カリウム血症。
  • 収縮期血圧 (SBP) >160 mmHg または <90 mmHg。
  • 心電図または脈拍による徐脈 (安静時の心拍数 < 50)。
  • スクリーニング時に、ECGでQTcF間隔を決定できない（つまり、読み取り不能または解釈できない）、またはQTcFが450を超えるスクリーニングECG（3つのECGの平均に基づく）。
• -リボシクリブまたはその成分に対する過敏症の病歴。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているHIV陽性の参加者は不適格です。 これらの参加者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。 適切な研究は、必要に応じて併用抗レトロウイルス療法を受けている参加者で実施されます。
• 妊婦におけるリボシクリブの安全性は確立されていないため、妊婦はこの研究から除外されています。 この理由と、この試験で使用された CDK4/6 薬剤や他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法) を使用することに同意する必要があります。 ; 禁欲) 試験参加前、治療期間中、および治療完了後少なくとも 3 か月。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせなければなりません。 試験への登録前に、試験参加中の妊娠を避けることの重要性と、意図しない妊娠の潜在的なリスク要因について、WOCBP に通知する必要があります。 さらに、この研究に登録された男性は、出産の可能性の性的パートナーへのリスクを理解する必要があります。 すべてのWOCBPは、治験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。 登録は、この妊娠検査の前に行うことができます。 妊娠検査が陽性の場合、患者はプロトコル治療を受けてはならず、研究に登録されてはなりません。 WOCBP は次のように定義されます: 初潮を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術) が成功していない女性、または閉経後ではない (連続 12 か月以上の無月経、またはホルモン補充療法を受けている女性と定義される) 女性文書化された血漿卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル> 35 mIU / mlでの治療（HRT））。 妊娠を防ぐため、または禁欲を実践するため、またはパートナーが不妊の場合（例えば、 精管切除術)、WOCBP と見なす必要があります。

• -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。ただし、研究全体および治験薬の中止後8週間、避妊の非常に効果的な方法を使用している場合を除きます。 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁酒。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘出術、または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値の評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ
  • 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊器具（IUD）または子宮内避妊システム（IUS）の配置、または同等の有効性（失敗率<1％）を有する他の形態のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊。
  • 経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります。 注: 経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明なため、バリア避妊法と組み合わせて使用​​する必要があります。