Inhibiteur CDK 4/6, ribociclib, avec hormonothérapie adjuvante pour le cancer du sein ER-positif (LEADER)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une biopsie prouvée ER + localisée (≥ 10%), HER2 négatif, cancer du sein invasif, avec stade pathologique (y compris le traitement post-néoadjuvant) T1c-T4c, tout N, M0, selon la 7e édition de l'AJCC. Le cancer du sein invasif doit être ER+ dans ≥10 % des cellules et HER2 négatif (IHC 0 ou 1+ et/ou FISH négatif avec un ratio <2) selon les directives ASCO/CAP. Pour IHC 2+, la tumeur doit être FISH négative avec un ratio <2. Le statut PR doit être effectué. Les mesures ER, PR et HER2 doivent être effectuées conformément aux directives institutionnelles (locales), dans un cadre approuvé par la CLIA. L'évaluation de la maladie métastatique n'est pas requise en l'absence de symptômes. Les patientes doivent avoir subi une intervention chirurgicale définitive pour le cancer du sein.
• ADNct détectable (consentement de présélection séparé)
• Aucun antécédent d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années (en dehors du cancer du sein selon 3.1.1). Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : carcinome canalaire in situ du sein, cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau. Pas de malignité concomitante ou d'autre condition médicale grave telle que jugée par l'investigateur.
• Les participants peuvent ou non avoir reçu une chimiothérapie (néo)adjuvante, mais doivent être au moins 30 jours après la dernière dose de chimiothérapie et/ou de thérapie biologique, avec une toxicité résiduelle de grade 1 au maximum au moment du dépistage.
• Les participants peuvent ou non avoir reçu une radiothérapie adjuvante, mais doivent être au moins 30 jours après la dernière dose de radiothérapie, avec une toxicité résiduelle de grade 1 au maximum au moment du dépistage.
• Les femmes pré- et post-ménopausées sont éligibles. Les femmes préménopausées doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Le test de grossesse n'a pas besoin d'être poursuivi chez les patientes qui sont : âgées de ≥ 60 ans ; ou âge < 60 ans avec utérus intact et aménorrhée pendant 12 mois consécutifs ou plus ET taux d'œstrogène (œstradiol) dans la fourchette postménopausique ; ou état post-ovariectomie bilatérale, hystérectomie totale ou ligature bilatérale des trompes.
• QTc (formule de Fredericia) < 470 ms.
• Doit être âgé de ≥ 18 ans.
• Aucun antécédent d'utilisation antérieure d'inhibiteur de CDK 4/6.
• Statut de performance ECOG 0-1 (Karnofsky ≥70%, voir Annexe A)
• Les patientes peuvent s'inscrire dans les 10 ans suivant le diagnostic du cancer du sein, à condition qu'il existe un plan pour au moins 1 an supplémentaire d'hormonothérapie adjuvante.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Le patient doit signer le consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole.
• Les participants doivent avoir suivi une hormonothérapie adjuvante, soit du tamoxifène, soit un inhibiteur de l'aromatase (IA), pendant au moins 6 mois sans aucun événement indésirable significatif entraînant une interruption du traitement pendant plus d'un mois, et ne doivent avoir subi aucun changement d'hormonothérapie dans le 6 derniers mois (jusqu'à la date du consentement à l'essai). L'utilisation préalable de tout AI, y compris le létrozole, l'anastrozole ou l'exémestane, ou le tamoxifène est autorisée.

• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/L
  • Plaquettes ≥100 × 109/L
  • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
  • Potassium, calcium total (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium, sodium et phosphore dans les limites normales de l'établissement ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude
  • Créatinine sérique < 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN.
  • Bilirubine totale < LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
  • Glycémie à jeun <140 mg/dL / 7,7 mmol/L..

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants présentant des métastases cérébrales connues ou toute autre métastase du cancer.
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).

• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique, de pontage aortocoronarien (CABG) ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
  • Cardiomyopathie documentée.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO) détecté lors du dépistage.
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque, de bradycardie significative/symptomatique, de syndrome du QT long, d'antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital ou de l'un des éléments suivants :
  • Risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de Torsades de Pointes.
  • Hypomagnésémie ou hypokaliémie non corrigée.
  • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou <90 mmHg.
  • Bradycardie (fréquence cardiaque <50 au repos), par ECG ou pouls.
  • Au dépistage, incapacité à déterminer l'intervalle QTcF sur l'ECG (c'est-à-dire : illisible ou non interprétable) ou QTcF > 450 ECG de dépistage (basé sur une moyenne de 3 ECG).
• Antécédents d'hypersensibilité au ribociclib ou à l'un de ses composants.
• Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles. Ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car la sécurité du ribociclib n'est pas établie chez la femme enceinte. Pour cette raison et parce que les agents CDK4/6 ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Avant l'inscription à l'étude, le WOCBP doit être informé de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle. De plus, les hommes inscrits à cette étude doivent comprendre les risques pour tout partenaire sexuel en âge de procréer. Tous les WOCBP doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du ou des agents expérimentaux. L'enregistrement peut avoir lieu avant ce test de grossesse. Si le test de grossesse est positif, la patiente ne doit pas recevoir le traitement du protocole et ne doit pas être incluse dans l'étude. WOCBP est défini comme suit : Toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée > 12 mois consécutifs, ou des femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) avec un taux plasmatique documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/ml). Même les femmes qui utilisent des hormones contraceptives orales, implantées ou injectables ou des produits mécaniques (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir une grossesse ou pratiquent l'abstinence ou lorsque le partenaire est stérile (par ex. vasectomie), doit être considéré comme un WOCBP.

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
  • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude. Remarque : Bien que les contraceptifs oraux soient autorisés, ils doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse.