Inibitore CDK 4/6, Ribociclib, con terapia endocrina adiuvante per carcinoma mammario ER-positivo (LEADER)

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere ER + localizzato (≥ 10%), HER2 negativo, carcinoma mammario invasivo dimostrato dalla biopsia, con stadio patologico (compresa la terapia post-neoadiuvante) T1c-T4c, qualsiasi N, M0, secondo la stadiazione AJCC 7a edizione. Il carcinoma mammario invasivo deve essere ER+ in ≥10% delle cellule e HER2 negativo (IHC 0 o 1+ e/o FISH negativo con un rapporto <2) secondo le linee guida ASCO/CAP. Per IHC 2+, il tumore deve essere FISH negativo con un rapporto <2. Lo stato PR deve essere eseguito. Le misurazioni di ER, PR e HER2 devono essere eseguite secondo le linee guida istituzionali (locali), in un ambiente approvato dalla CLIA. La valutazione per la malattia metastatica non è richiesta in assenza di sintomi. I pazienti devono aver completato un intervento chirurgico definitivo per il cancro al seno.
• ctDNA rilevabile (consenso pre-screening separato)
• Nessuna storia precedente di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni (oltre al cancro al seno come da 3.1.1). Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle. Nessun tumore maligno concomitante o altra grave condizione medica come ritenuto dallo sperimentatore.
• I partecipanti possono o meno aver ricevuto chemioterapia (neo)adiuvante, ma devono essere almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia e/o terapia biologica, con non più di tossicità residua di grado 1 al momento dello screening.
• I partecipanti possono o meno aver ricevuto radioterapia adiuvante, ma devono essere almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di radioterapia, con non più di tossicità residua di grado 1 al momento dello screening.
• Sono ammissibili le donne in pre e postmenopausa. Le donne in premenopausa devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Non è necessario eseguire il test di gravidanza nelle pazienti di sesso femminile: età ≥ 60 anni; o età < 60 anni con utero intatto e amenorrea per 12 mesi consecutivi o più E livelli di estrogeni (estradiolo) entro il range postmenopausale; o stato post ovariectomia bilaterale, isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube.
• QTc (formula di Fredericia) < 470 ms.
• Deve avere ≥ 18 anni di età.
• Nessuna storia di precedente uso di inibitori CDK 4/6.
• Performance status ECOG 0-1 (Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A)
• I pazienti possono arruolarsi entro 10 anni dalla diagnosi di cancro al seno, a condizione che esista un piano per almeno 1 anno in più di terapia endocrina adiuvante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Il paziente deve firmare il consenso informato (ICF) prima che venga eseguita qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
• I partecipanti devono essere stati in terapia endocrina adiuvante, tamoxifene o inibitore dell'aromatasi (AI), per almeno 6 mesi senza eventi avversi significativi che hanno portato all'interruzione del farmaco per più di 1 mese e non devono aver avuto alcun cambiamento nella terapia endocrina nel ultimi 6 mesi (fino alla data del consenso al processo). È consentito l'uso precedente di qualsiasi IA, inclusi letrozolo, anastrozolo o exemestane o tamoxifene.

• Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio allo screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
  • Piastrine ≥100 × 109/L
  • Emoglobina ≥9,0 g/dL
  • Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio
  • Creatinina sierica <1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥50 mL/min
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <2,5 x ULN.
  • Bilirubina totale < ULN; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
  • Glicemia plasmatica a digiuno <140 mg/dL / 7,7 mmol/L..

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti con metastasi cerebrali note o qualsiasi altra metastasi da cancro.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).

• Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • - Storia di angina pectoris, pericardite sintomatica, bypass coronarico (CABG) o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
  • Cardiomiopatia documentata.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) rilevato durante lo screening.
  • Anamnesi di insufficienza cardiaca, bradicardia significativa/sintomatica, sindrome del QT lungo, anamnesi familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome congenita del QT lungo o una qualsiasi delle seguenti condizioni:
  • Rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre Torsade's de Pointes.
  • Ipomagnesemia o ipokaliemia non corretta.
  • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o <90 mmHg.
  • Bradicardia (frequenza cardiaca <50 a riposo), mediante ECG o polso.
  • Allo screening, incapacità di determinare l'intervallo QTcF sull'ECG (ovvero: illeggibile o non interpretabile) o QTcF >450 ECG di screening (basato su una media di 3 ECG).
• Storia di ipersensibilità a ribociclib o ad uno qualsiasi dei suoi componenti.
• I partecipanti sieropositivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei. Questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la sicurezza di ribociclib non è stata stabilita nelle donne in gravidanza. Per questo motivo e poiché gli agenti CDK4/6 così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera per il controllo delle nascite ; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Prima dell'arruolamento nello studio, il WOCBP deve essere informato dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale. Inoltre, gli uomini arruolati in questo studio dovrebbero comprendere i rischi per qualsiasi partner sessuale potenzialmente fertile. Tutti i WOCBP devono avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose dell'agente o degli agenti sperimentali. La registrazione può avvenire prima di questo test di gravidanza. Se il test di gravidanza è positivo, la paziente non deve ricevere il trattamento del protocollo e non deve essere arruolata nello studio. La WOCBP è definita come segue: qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ooforectomia bilaterale) o non sia in postmenopausa (definita come amenorrea > 12 mesi consecutivi o donne in terapia ormonale sostitutiva) terapia (HRT) con livelli plasmatici documentati di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/ml). Anche le donne che usano ormoni contraccettivi orali, impiantati o iniettabili o prodotti meccanici (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o praticano l'astinenza o dove il partner è sterile (es. vasectomia), dovrebbe essere considerato un WOCBP.

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio. Nota: sebbene i contraccettivi orali siano consentiti, devono essere utilizzati in combinazione con un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco