CDK 4/6-Inhibitor, Ribociclib, mit adjuvanter endokriner Therapie bei ER-positivem Brustkrebs (LEADER)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen durch Biopsie nachgewiesenen lokalisierten ER + (≥ 10%), HER2-negativen, invasiven Brustkrebs im pathologischen Stadium (einschließlich post-neoadjuvanter Therapie) T1c-T4c, alle N, M0, nach AJCC 7. Ausgabe, aufweisen Staging. Invasiver Brustkrebs muss gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien in ≥ 10 % der Zellen ER+ und HER2-negativ (IHC 0 oder 1+ und/oder FISH-negativ mit einem Verhältnis < 2) sein. Für IHC 2+ muss der Tumor FISH-negativ mit einem Verhältnis < 2 sein. PR-Status muss durchgeführt werden. ER-, PR- und HER2-Messungen sollten gemäß den institutionellen (lokalen) Richtlinien in einer CLIA-genehmigten Umgebung durchgeführt werden. Bei fehlenden Symptomen ist keine Untersuchung auf Metastasen erforderlich. Die Patienten müssen eine endgültige Brustkrebsoperation abgeschlossen haben.
• Nachweisbare ctDNA (separate Zustimmung zum Vorscreening)
• Keine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre (außer Brustkrebs gemäß 3.1.1). Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Duktalkarzinom in situ der Brust, Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut. Keine gleichzeitige Malignität oder andere schwerwiegende Erkrankung, wie vom Prüfarzt angenommen.
• Die Teilnehmer können eine (neo-)adjuvante Chemotherapie erhalten haben oder nicht, müssen jedoch mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Chemotherapie und/oder biologischen Therapie sein und zum Zeitpunkt des Screenings nicht mehr als Grad 1 Resttoxizität aufweisen.
• Die Teilnehmer können eine adjuvante Strahlentherapie erhalten haben oder nicht, müssen jedoch mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis Strahlentherapie sein und zum Zeitpunkt des Screenings nicht mehr als Grad 1 Resttoxizität aufweisen.
• Berechtigt sind Frauen vor und nach der Menopause. Frauen vor der Menopause müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Schwangerschaftstests müssen nicht durchgeführt werden bei Patientinnen, die: ≥ 60 Jahre alt sind; oder Alter < 60 mit intaktem Uterus und Amenorrhoe für 12 aufeinanderfolgende Monate oder mehr UND Östrogen (Estradiol)-Spiegel im postmenopausalen Bereich; oder Status nach bilateraler Oophorektomie, totaler Hysterektomie oder bilateraler Tubenligatur.
• QTc (Fredericia-Formel) < 470 ms.
• Muss ≥ 18 Jahre alt sein.
• Keine Vorgeschichte mit vorheriger Verwendung von CDK 4/6-Inhibitoren.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Karnofsky ≥70 %, siehe Anhang A)
• Patientinnen können innerhalb von 10 Jahren nach der Brustkrebsdiagnose aufgenommen werden, sofern ein Plan für mindestens 1 weiteres Jahr der adjuvanten endokrinen Therapie besteht.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Der Patient muss die Einverständniserklärung (Informed Consent, ICF) unterzeichnen, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
• Die Teilnehmer müssen mindestens 6 Monate lang eine adjuvante endokrine Therapie erhalten haben, entweder Tamoxifen oder Aromatasehemmer (AI), ohne dass signifikante unerwünschte Ereignisse zu einer Unterbrechung des Arzneimittels für mehr als 1 Monat geführt haben, und es darf keine Änderung der endokrinen Therapie stattgefunden haben in der letzten 6 Monate (bis Datum der Studieneinwilligung). Die vorherige Anwendung eines Wirkstoffs, einschließlich Letrozol, Anastrozol oder Exemestan, oder Tamoxifen ist erlaubt.

• Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte beim Screening definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
  • Blutplättchen ≥100 × 109/l
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation
  • Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN.
  • Gesamtbilirubin < ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
  • Plasmaglukose im Nüchternzustand < 140 mg/dL / 7,7 mmol/L..

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen oder anderen Metastasen von Krebs.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
  • Dokumentierte Kardiomyopathie.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO), die während des Screenings erkannt wurden.
  • Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, signifikanter/symptomatischer Bradykardie, Long-QT-Syndrom, familiärer Vorgeschichte von idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem Long-QT-Syndrom oder einer der folgenden Erkrankungen:
  • Bekanntes Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes zu induzieren.
  • Unkorrigierte Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie.
  • Systolischer Blutdruck (SBP) >160 mmHg oder <90 mmHg.
  • Bradykardie (Herzfrequenz <50 im Ruhezustand), per EKG oder Puls.
  • Beim Screening Unfähigkeit, das QTcF-Intervall im EKG zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 450 beim Screening-EKG (basierend auf einem Mittelwert von 3 EKGs).
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Ribociclib oder einen seiner Bestandteile.
• HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt. Diese Teilnehmer haben ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Sicherheit von Ribociclib bei Schwangeren nicht belegt ist. Aus diesem Grund und weil CDK4/6-Wirkstoffe sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen ; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Vor der Aufnahme in die Studie muss WOCBP über die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft aufgeklärt werden. Darüber hinaus sollten Männer, die an dieser Studie teilnehmen, die Risiken für jeden Sexualpartner im gebärfähigen Alter verstehen. Alle WOCBP müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis des/der Prüfpräparate(s) einen negativen Schwangerschaftstest aufweisen. Die Registrierung kann vor diesem Schwangerschaftstest erfolgen. Wenn der Schwangerschaftstest positiv ist, darf die Patientin keine Protokollbehandlung erhalten und darf nicht in die Studie aufgenommen werden. WOCBP ist wie folgt definiert: Jede Frau mit Menarche, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 12 aufeinanderfolgende Monate oder Frauen unter Hormonersatztherapie). Therapie (HRT) mit dokumentiertem Plasmaspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 35 mIU/ml). Auch Frauen, die orale, implantierte oder injizierbare Verhütungshormone oder mechanische Produkte (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern oder Abstinenz zu praktizieren oder bei denen der Partner unfruchtbar ist (z. Vasektomie), sollte als WOCBP angesehen werden.

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonkontrazeption.
  • Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein. Hinweis: Obwohl orale Kontrazeptiva erlaubt sind, sollten sie aufgrund der unbekannten Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden