Inhibitor CDK 4/6, rybocyklib, z adjuwantową terapią hormonalną w przypadku raka piersi z dodatnim wynikiem ER (LEADER)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone biopsją zlokalizowanego raka piersi ER+ (≥ 10%), HER2-ujemnego, inwazyjnego raka piersi, w stadium patologicznym (w tym po leczeniu postneoadjuwantowym) T1c-T4c, dowolnym N, M0, według stopnia zaawansowania 7. edycji AJCC. Inwazyjny rak piersi musi mieć ER+ w ≥10% komórek i HER2-ujemny (IHC 0 lub 1+ i/lub FISH ujemny ze stosunkiem <2) zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP. W przypadku IHC 2+ guz musi być ujemny pod względem FISH ze stosunkiem <2. Status PR musi być wykonany. Pomiary ER, PR i HER2 należy wykonywać zgodnie z wytycznymi instytucji (lokalnymi), w warunkach zatwierdzonych przez CLIA. Ocena choroby przerzutowej nie jest wymagana w przypadku braku objawów. Pacjenci muszą mieć ukończoną ostateczną operację raka piersi.
• Wykrywalne ctDNA (oddzielna zgoda na badanie wstępne)
• Brak wcześniejszej historii innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat (oprócz raka piersi zgodnie z punktem 3.1.1). Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak przewodowy in situ piersi, rak szyjki in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry. Brak współistniejącego nowotworu złośliwego lub innego poważnego stanu chorobowego w ocenie badacza.
• Uczestnicy mogli otrzymać (neo)adjuwantową chemioterapię lub nie, ale muszą być co najmniej 30 dni po ostatniej dawce chemioterapii i/lub terapii biologicznej, z resztkową toksycznością nie większą niż 1 stopnia w czasie badania przesiewowego.
• Uczestnicy mogli otrzymać radioterapię uzupełniającą lub nie, ale muszą być co najmniej 30 dni po radioterapii ostatnią dawką, z toksycznością resztkową nie większą niż 1 stopnia w czasie badania przesiewowego.
• Kwalifikują się kobiety przed i po menopauzie. Kobiety przed menopauzą muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu. Testy ciążowe nie muszą być wykonywane u pacjentek, które: są w wieku ≥ 60 lat; lub wiek < 60 lat z nienaruszoną macicą i brakiem miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy ORAZ poziomy estrogenu (estradiolu) w zakresie pomenopauzalnym; lub stan po obustronnym wycięciu jajników, całkowita histerektomia lub obustronne podwiązanie jajowodów.
• QTc (wzór Fredericii) < 470 ms.
• Musi mieć ukończone 18 lat.
• Brak historii wcześniejszego stosowania inhibitora CDK 4/6.
• Stan sprawności ECOG 0-1 (Karnofsky ≥70%, patrz Załącznik A)
• Pacjentki mogą się zapisać w ciągu 10 lat od rozpoznania raka piersi, o ile istnieje plan na co najmniej 1 dodatkowy rok adjuwantowej terapii hormonalnej.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Pacjent musi podpisać Świadomą Zgodę (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu.
• Uczestnicy musieli być na uzupełniającej terapii hormonalnej, tamoksyfenem lub inhibitorem aromatazy (AI), przez co najmniej 6 miesięcy bez żadnych istotnych działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia na dłużej niż 1 miesiąc i nie mogli mieć żadnych zmian w terapii hormonalnej w ostatnich 6 miesięcy (do dnia wyrażenia zgody na badanie). Dozwolone jest uprzednie zastosowanie jakiejkolwiek AI, w tym letrozolu, anastrozolu lub eksemestanu lub tamoksyfenu.

• Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi podczas badań przesiewowych:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 109/l
  • Płytki krwi ≥100 × 109/l
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  • Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy), magnez, sód i fosfor mieszczą się w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowane do wartości prawidłowych za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <2,5 x GGN.
  • bilirubina całkowita < GGN; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
  • Stężenie glukozy w osoczu na czczo <140 mg/dl / 7,7 mmol/l..

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy ze znanymi przerzutami do mózgu lub innymi przerzutami raka.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Przebyta dusznica bolesna, objawowe zapalenie osierdzia, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  • Udokumentowana kardiomiopatia.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) wykrytego podczas badań przesiewowych.
  • Niewydolność serca w wywiadzie, znaczna/objawowa bradykardia, zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
  • Znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsade de pointes.
  • Nieskorygowana hipomagnezemia lub hipokaliemia.
  • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub <90 mmHg.
  • Bradykardia (częstość akcji serca <50 w spoczynku) na podstawie EKG lub tętna.
  • W badaniu przesiewowym niemożność określenia odstępu QTcF w EKG (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do interpretacji) lub QTcF >450 w przesiewowym EKG (na podstawie średniej z 3 EKG).
• Historia nadwrażliwości na rybocyklib lub którykolwiek z jego składników.
• Uczestnicy zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się. Uczestnicy ci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ bezpieczeństwo rybocyklibu u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki CDK4/6, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń). ; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały okres leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Przed włączeniem do badania należy poinformować WOCBP o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży. Ponadto mężczyźni włączeni do tego badania powinni rozumieć zagrożenia dla każdej partnerki seksualnej mogącej zajść w ciążę. Wszyscy WOCBP muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego środka(ów). Rejestracja może nastąpić przed tym testem ciążowym. Jeśli wynik testu ciążowego jest pozytywny, pacjentka nie może otrzymać leczenia zgodnego z protokołem i nie może zostać włączona do badania. WOCBP definiuje się następująco: każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana pomyślnej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie (zdefiniowana jako brak miesiączki > 12 kolejnych miesięcy lub kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą) terapii (HTZ) z udokumentowanym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu > 35 mIU/ml). Nawet kobiety stosujące doustne, wszczepione lub wstrzykiwane hormony antykoncepcyjne lub produkty mechaniczne (diafragmy, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub których partner jest bezpłodny (np. wazektomia), należy uznać za WOCBP.

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej.
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku. Uwaga: Chociaż doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek