CDK 4/6 inhibitor, Ribociclib, Adjuváns endokrin terápiával ER-pozitív emlőrák esetén (LEADER)

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek biopsziával igazolt lokalizált ER+ (≥ 10%), HER2 negatív, invazív emlőrák, patológiás stádiumú (beleértve a poszt-neoadjuváns terápiát is) T1c-T4c, bármely N, M0, az AJCC 7. kiadás stádiuma szerint. Az invazív emlőráknak ER+-nak kell lennie a sejtek ≥10%-ában, és HER2-negatívnak (IHC 0 vagy 1+ és/vagy FISH-negatívnak kell lennie <2 arányban) az ASCO/CAP irányelvek szerint. IHC 2+ esetén a daganatnak FISH-negatívnak kell lennie, aránya <2. PR állapotot kell végrehajtani. Az ER, PR és HER2 méréseket az intézményi (helyi) irányelvek szerint, a CLIA által jóváhagyott körülmények között kell elvégezni. Tünetek hiányában nem szükséges a metasztatikus betegség értékelése. A betegeknek végleges emlőrákos műtétet kell végezniük.
• Kimutatható ctDNS (külön szűrés előtti hozzájárulás)
• Az elmúlt 5 évben nem fordult elő egyéb rosszindulatú daganat (kivéve a 3.1.1 pont szerinti mellrákot). A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték: in situ duktális emlőrák, in situ méhnyakrák és bőr bazálissejtes vagy laphámsejtes karcinóma. Nincsenek egyidejű rosszindulatú daganatok vagy egyéb súlyos egészségügyi állapotok, ahogyan azt a vizsgáló megállapítja.
• A résztvevők kaphattak (neo)adjuváns kemoterápiát vagy nem, de legalább 30 nappal az utolsó kemoterápia és/vagy biológiai terápia után kell lenniük, és a szűrés időpontjában legfeljebb 1. fokozatú reziduális toxicitásnak kell lenniük.
• A résztvevők kaphattak adjuváns sugárterápiát, de lehet, hogy nem, de legalább 30 nappal az utolsó dózisú sugárkezelés után, és a szűrés időpontjában nem lehet több, mint 1. fokozatú reziduális toxicitás.
• A menopauza előtti és posztmenopauzás nők jogosultak. A premenopauzában lévő nőknek negatív szérum- vagy vizeletvizsgálattal kell rendelkezniük. Nem szükséges terhességi tesztet végezni olyan nőbetegeknél, akiknek életkora ≥ 60 év; vagy 60 év alatti életkor, ép méh és 12 egymást követő hónapig tartó amenorrhoea és ösztrogén (ösztradiol) szint a posztmenopauzális tartományon belül; vagy állapot utáni bilaterális peteeltávolítás, teljes méheltávolítás vagy kétoldali petevezeték lekötés.
• QTc (Fredericia képlete) < 470 ms.
• ≥ 18 évesnek kell lennie.
• Korábbi CDK 4/6 gátló használat nem történt.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1 (Karnofsky ≥70%, lásd az A függeléket)
• A betegek az emlőrák diagnosztizálásától számított 10 éven belül jelentkezhetnek, feltéve, hogy van tervben még legalább 1 év adjuváns endokrin terápia.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. A betegnek alá kell írnia az informált hozzájárulást (ICF) minden szűrési eljárás előtt, és meg kell felelnie a protokoll követelményeinek.
• A résztvevőknek legalább 6 hónapja adjuváns endokrin terápiában kell részesülniük, amely lehet tamoxifen vagy aromatáz gátló (AI), anélkül, hogy 1 hónapnál hosszabb ideig lennének olyan jelentős nemkívánatos események, amelyek a gyógyszeres kezelés megszakításához vezettek, és nem változtattak az endokrin terápiában elmúlt 6 hónap (a próba beleegyezésének időpontjáig). Bármilyen mesterséges intelligencia, beleértve a letrozolt, az anasztrozolt vagy az exemesztánt vagy a tamoxifent, előzetes használata megengedett.

• A beteg megfelelő csontvelő- és szervműködéssel rendelkezik a szűrés során a következő laboratóriumi értékek szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 × 109/L
  • Vérlemezkék ≥100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Kálium, teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva), magnézium, nátrium és foszfor az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
  • Szérum kreatinin <1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance ≥50 ml/perc
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) <2,5 x ULN.
  • Összes bilirubin < ULN; vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.
  • Éhgyomri plazma glükóz <140 mg/dl / 7,7 mmol/L.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél régebben beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Azok a résztvevők, akiknek ismert agyi áttétje van, vagy bármilyen más rákáttét.
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek a CYP3A4 inhibitorai vagy induktorai, nem jogosultak. Mivel ezen szerek listái folyamatosan változnak, fontos, hogy rendszeresen olvassunk el egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• Kontrollálatlan inter-currens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (például fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenessége, beleértve a következők bármelyikét:

  • Angina pectoris, tünetekkel járó pericarditis, coronaria bypass graft (CABG) vagy miokardiális infarktus a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül.
  • Dokumentált kardiomiopátia.
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% a szűrés során észlelt többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva.
  • Az anamnézisben szereplő szívelégtelenség, jelentős/tünetekkel járó bradycardia, hosszú QT-szindróma, családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:
  • A QT-intervallum megnyúlásának vagy a Torsade de Pointes kialakulásának ismert kockázata.
  • Nem korrigált hypomagnesemia vagy hypokalaemia.
  • Szisztolés vérnyomás (SBP) >160 Hgmm vagy <90 Hgmm.
  • Bradycardia (nyugalmi pulzusszám <50), EKG vagy pulzus alapján.
  • Szűréskor képtelenség meghatározni a QTcF intervallumot az EKG-n (azaz olvashatatlan vagy nem értelmezhető) vagy QTcF >450 szűrési EKG (átlag 3 EKG alapján).
• A ribociklivel vagy bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység anamnézisében.
• A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak. Ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a ribociklib biztonságossága terhes nőknél nem igazolt. Emiatt, és mivel a CDK4/6 szerek, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek köztudottan teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) és a férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer) használatába. absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, a kezelés időtartama alatt, és a kezelés befejezése után legalább 3 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát. A vizsgálatba való beiratkozás előtt a WOCBP-t tájékoztatni kell a terhesség elkerülésének fontosságáról a vizsgálatban való részvétel során, valamint a nem szándékos terhesség lehetséges kockázati tényezőiről. Ezenkívül a vizsgálatba bevont férfiaknak meg kell érteniük a fogamzóképes korú szexuális partnerek kockázatait. Minden WOCBP-nek negatív terhességi tesztet kell mutatnia a vizsgált szer(ek) első adagjának beadása előtt 72 órán belül. A regisztráció megtörténhet a terhességi teszt előtt. Ha a terhességi teszt pozitív, a beteg nem részesülhet protokoll kezelésben, és nem vonható be a vizsgálatba. A WOCBP meghatározása a következő: minden nő, akinek menarche volt, és nem esett át sikeres műtéti sterilizáláson (hiszterectomián, kétoldali petevezeték lekötésén vagy kétoldali peteeltávolításon), vagy nincs posztmenopauzában (definíció szerint 12 egymást követő hónapnál hosszabb amenorrhoea, vagy hormonpótláson átesett nő) terápia (HRT) dokumentált plazma follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje > 35 mIU/ml). Még azok a nők is, akik orális, beültetett vagy injekciós fogamzásgátló hormonokat vagy mechanikai termékeket (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak a terhesség megelőzésére vagy az absztinencia gyakorlására, vagy akiknél a partner steril (pl. vazektómia), WOCBP-nek kell tekinteni.

• Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 8 hétig. A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása, méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy más hormonális fogamzásgátlási forma, amelyek hasonló hatásúak (a sikertelenség aránya <1%), például a hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
  • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Megjegyzés: Bár az orális fogamzásgátlók megengedettek, ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt.