CDK 4/6 inhibiittori, ribosiclib, Adjuvantilla endokriinisen hoidon kanssa ER-positiiviselle rintasyövälle (LEADER)

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava biopsialla todettu paikallinen ER+ (≥ 10 %), HER2-negatiivinen, invasiivinen rintasyöpä, patologinen vaihe (mukaan lukien post-neoadjuvanttihoito) T1c-T4c, mikä tahansa N, M0, AJCC:n 7. painoksen asteittaisena. Invasiivisen rintasyövän on oltava ASCO/CAP-ohjeiden mukaan ER+ ≥10 %:ssa soluista ja HER2-negatiivinen (IHC 0 tai 1+ ja/tai FISH-negatiivinen suhde <2). IHC 2+:n kohdalla kasvaimen on oltava FISH-negatiivinen suhteella <2. PR-status on suoritettava. ER-, PR- ja HER2-mittaukset tulee suorittaa laitosten (paikallisten) ohjeiden mukaisesti CLIA:n hyväksymässä ympäristössä. Metastaattisen taudin arviointia ei vaadita, jos oireita ei ole. Potilailla on oltava lopullinen rintasyövän leikkaus.
• Havaittava ctDNA (erillinen ennakkoseulonnan suostumus)
• Ei aiempaa muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 5 vuoden aikana (paitsi rintasyöpää kohdan 3.1.1 mukaisesti). Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelvollisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: rintasyöpä in situ, kohdunkaulan syöpä in situ ja ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä. Ei samanaikaista pahanlaatuista kasvainta tai muuta vakavaa lääketieteellistä tilaa, kuten tutkija arvioi.
• Osallistujat ovat saaneet tai eivät saaneet (neo)adjuvanttia kemoterapiaa, mutta heidän on oltava vähintään 30 päivää viimeisen kemoterapia- ja/tai biologisen hoidon annoksen jälkeen, eikä seulonnan aikana saa olla enempää kuin asteen 1 jäännöstoksisuutta.
• Osallistujat ovat saaneet tai eivät ole saaneet adjuvanttisädehoitoa, mutta heidän on oltava vähintään 30 päivää viimeisen annoksen sädehoidon jälkeen, eikä seulonnan aikana saa olla enempää kuin asteen 1 jäännöstoksisuus.
• Pre- ja postmenopausaaliset naiset ovat tukikelpoisia. Premenopausaalisilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti. Raskaustestausta ei tarvitse tehdä naispotilailla, jotka ovat: ikä ≥ 60 vuotta; tai alle 60-vuotiaat, joilla on ehjä kohtu ja kuukautiset 12 peräkkäisenä kuukautena tai kauemmin JA estrogeenitasot (estradioli) postmenopausaalisella alueella; tai tila-post bilateraalinen munanpoisto, täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohdinligaatio.
• QTc (Frederician kaava) < 470 ms.
• On oltava vähintään 18-vuotias.
• Ei aiempia CDK 4/6 -estäjien käyttöä.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1 (Karnofsky ≥70%, katso liite A)
• Potilaat voivat ilmoittautua 10 vuoden kuluessa rintasyövän diagnoosista, kunhan on suunnitelma vielä vähintään 1 vuoden adjuvanttihoitoa varten.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Potilaan on allekirjoitettava tietoinen suostumus (ICF) ennen seulontatoimenpiteitä ja hänen on kyettävä noudattamaan protokollan vaatimuksia.
• Osallistujilla on täytynyt olla adjuvanttihoitoa, joko tamoksifeenia tai aromataasi-inhibiittoria (AI), vähintään 6 kuukauden ajan ilman merkittäviä haittatapahtumia, jotka olisivat johtaneet lääkityksen keskeyttämiseen yli kuukauden ajan, eikä heillä saa olla muutoksia endokriinisessä hoidossa viimeiset 6 kuukautta (kokeen suostumuksen päivämäärään asti). Minkä tahansa tekoälyn, mukaan lukien letrotsolin, anastrotsolin tai eksemestaanin tai tamoksifeenin, aiempi käyttö on sallittua.

• Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan seulonnassa:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 109/l
  • Verihiutaleet ≥100 × 109/l
  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
  • Kalium, kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin), magnesium, natrium ja fosfori laitoksen normaaleissa rajoissa tai korjattu normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta
  • Seerumin kreatiniini <1,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) <2,5 x ULN.
  • Kokonaisbilirubiini < ULN; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin syndrooma.
  • Plasman paastoglukoosi <140 mg/dl / 7,7 mmol/l.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai ne, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai muita syövän etäpesäkkeitä.
• Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Hallitsematon toistuva sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).

• Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiopoikkeavuus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Anamneesi angina pectoris, oireinen perikardiitti, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
  • Dokumentoitu kardiomyopatia.
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä seulonnan aikana havaitulla Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).
  • Aiempi sydämen vajaatoiminta, merkittävä/oireinen bradykardia, pitkä QT-oireyhtymä, suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
  • Tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsaden de Pointes.
  • Korjaamaton hypomagnesemia tai hypokalemia.
  • Systolinen verenpaine (SBP) >160 mmHg tai <90 mmHg.
  • Bradykardia (syke <50 levossa), EKG:n tai pulssin perusteella.
  • Seulonnassa kyvyttömyys määrittää QTcF-väliä EKG:ssä (eli: ei luettavissa tai ei tulkittavissa) tai QTcF > 450 seulonta-EKG (perustuu 3 EKG:n keskiarvoon).
• Aiempi yliherkkyys ribosiclibille tai jollekin sen aineosalle.
• HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia. Näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska ribosiclibin turvallisuutta raskaana oleville naisille ei ole vahvistettu. Tästä syystä ja koska CDK4/6-aineiden sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista ehkäisymenetelmää tai estemenetelmää). raittiutta) ennen tutkimukseen tuloa, hoidon ajaksi ja vähintään 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Ennen tutkimukseen ilmoittautumista WOCBP:lle on kerrottava raskauden välttämisen tärkeydestä tutkimukseen osallistumisen aikana ja mahdollisista tahattoman raskauden riskitekijöistä. Lisäksi tähän tutkimukseen osallistuneiden miesten tulisi ymmärtää riskit, joita heillä on hedelmällisessä iässä olevalle seksikumppanille. Kaikilla WOCBP:illä on oltava negatiivinen raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkittavan aineen tai aineiden ensimmäisen annoksen saamista. Rekisteröityminen voi tapahtua ennen tätä raskaustestiä. Jos raskaustesti on positiivinen, potilas ei saa saada protokollahoitoa eikä häntä saa ottaa mukaan tutkimukseen. WOCBP määritellään seuraavasti: Nainen, joka on kokenut kuukautiset ja jolle ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimen ligatointi tai molempien munanpoistoleikkaus) tai joka ei ole postmenopausaalisessa (määritelty kuukautiskipuksi yli 12 peräkkäistä kuukautta tai naiset, joilla on hormonikorvaushoito). hoitoa (HRT), jonka plasman follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on > 35 mIU/ml). Myös naiset, jotka käyttävät suun kautta otettavia, implantoituja tai injektoivia ehkäisyhormoneja tai mekaanisia tuotteita (kalvo, kondomit, siittiöiden torjunta-aineet) raskauden estämiseksi tai raittiutta harjoittavat tai joiden kumppani on steriili (esim. vasektomia), on pidettävä WOCBP:nä.

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
  • Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomautus: Vaikka suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa, koska lääkeaineiden yhteisvaikutuksen vaikutusta ei tunneta.