Inhibidor de CDK 4/6, ribociclib, con terapia endocrina adyuvante para el cáncer de mama positivo para RE (LEADER)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener ER+ localizado comprobado por biopsia (≥ 10 %), cáncer de mama invasivo HER2 negativo, con estadio patológico (incluida la terapia posterior a la neoadyuvancia) T1c-T4c, cualquier N, M0, según la estadificación de la séptima edición del AJCC. El cáncer de mama invasivo debe ser ER+ en ≥10% de las células y HER2 negativo (IHC 0 o 1+ y/o FISH negativo con una proporción <2) según las pautas de ASCO/CAP. Para IHC 2+, el tumor debe ser FISH negativo con una proporción <2. Se debe realizar el estado de PR. Las mediciones de ER, PR y HER2 deben realizarse de acuerdo con las pautas institucionales (locales), en un entorno aprobado por CLIA. No se requiere evaluación de enfermedad metastásica en ausencia de síntomas. Los pacientes deben haber completado la cirugía definitiva para el cáncer de mama.
• ctDNA detectable (consentimiento de preselección por separado)
• Sin antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años (además del cáncer de mama según 3.1.1). Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: carcinoma ductal in situ de mama, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel. Sin malignidad concurrente u otra condición médica grave según lo considere el investigador.
• Los participantes pueden o no haber recibido quimioterapia (neo)adyuvante, pero deben estar al menos 30 días después de la última dosis de quimioterapia y/o terapia biológica, con toxicidad residual de no más de grado 1 en el momento de la selección.
• Los participantes pueden o no haber recibido radioterapia adyuvante, pero deben estar al menos 30 días después de la última dosis de radioterapia, con una toxicidad residual de no más de grado 1 en el momento de la selección.
• Las mujeres pre y posmenopáusicas son elegibles. Las mujeres premenopáusicas deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. No es necesario realizar pruebas de embarazo en pacientes de sexo femenino que tengan: edad ≥ 60 años; o edad < 60 años con útero intacto y amenorrea durante 12 meses consecutivos o más Y niveles de estrógeno (estradiol) dentro del rango posmenopáusico; o estado posterior a la ovariectomía bilateral, histerectomía total o ligadura de trompas bilateral.
• QTc (fórmula de Fredericia) < 470ms.
• Debe tener ≥ 18 años de edad.
• Sin antecedentes de uso previo de inhibidores de CDK 4/6.
• Estado funcional ECOG 0-1 (Karnofsky ≥70 %, consulte el Apéndice A)
• Los pacientes pueden inscribirse dentro de los 10 años posteriores al diagnóstico de cáncer de mama, siempre que haya un plan para al menos 1 año más de terapia endocrina adyuvante.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. El paciente debe firmar el Consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.
• Los participantes deben haber recibido terapia endocrina adyuvante, ya sea tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa (IA), durante al menos 6 meses sin ningún evento adverso significativo que lleve a la interrupción del medicamento durante más de 1 mes, y no deben haber tenido ningún cambio en la terapia endocrina en el últimos 6 meses (hasta la fecha del consentimiento del ensayo). Se permite el uso previo de cualquier IA, incluidos letrozol, anastrozol o exemestano, o tamoxifeno.

• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio en la selección:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio
  • Creatinina sérica <1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 x LSN.
  • Bilirrubina total <LSN; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN o bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
  • Glucosa plasmática en ayunas <140 mg/dL / 7,7 mmol/L..

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes con metástasis cerebrales conocidas o cualquier otra metástasis de cáncer.
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de angina de pecho, pericarditis sintomática, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
  • Miocardiopatía documentada.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) detectado durante la detección.
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca, bradicardia significativa/sintomática, síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito o cualquiera de los siguientes:
  • Riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsade's de Pointes.
  • Hipomagnesemia o hipopotasemia no corregida.
  • Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o <90 mmHg.
  • Bradicardia (frecuencia cardíaca <50 en reposo), por ECG o pulso.
  • En la detección, incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF >450 ECG de detección (basado en una media de 3 ECG).
• Historia de hipersensibilidad a ribociclib o cualquiera de sus componentes.
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles. Estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque no se ha establecido la seguridad de ribociclib en mujeres embarazadas. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes CDK4/6, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera). ; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración del tratamiento y durante al menos 3 meses después de la finalización del tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Antes de la inscripción en el estudio, se debe informar a la WOCBP sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional. Además, los hombres inscritos en este estudio deben comprender los riesgos para cualquier pareja sexual en edad fértil. Todos los WOCBP deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis de los agentes en investigación. El registro puede ocurrir antes de esta prueba de embarazo. Si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir el tratamiento del protocolo y no debe inscribirse en el estudio. WOCBP se define de la siguiente manera: cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica (definida como amenorrea > 12 meses consecutivos, o mujeres en terapia de reemplazo hormonal). (TRH) con un nivel plasmático documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) > 35 mUI/ml). Incluso las mujeres que usan hormonas anticonceptivas orales, implantadas o inyectables o productos mecánicos (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo o practican la abstinencia o cuando la pareja es estéril (p. vasectomía), debe considerarse un WOCBP.

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
  • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio. Nota: Si bien los anticonceptivos orales están permitidos, deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco.