CDK 4/6-remmer, ribociclib, met adjuvante endocriene therapie voor ER-positieve borstkanker (LEADER)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een door biopsie bewezen gelokaliseerde ER+ (≥ 10%), HER2-negatieve, invasieve borstkanker hebben, met pathologisch stadium (inclusief post-neoadjuvante therapie) T1c-T4c, elke N, M0, volgens AJCC 7e editie enscenering. Invasieve borstkanker moet ER+ zijn in ≥10% van de cellen en HER2-negatief (IHC 0 of 1+ en/of FISH-negatief met een verhouding <2) volgens de ASCO/CAP-richtlijnen. Voor IHC 2+ moet de tumor FISH-negatief zijn met een verhouding <2. PR-status moet worden uitgevoerd. ER-, PR- en HER2-metingen moeten worden uitgevoerd volgens de (lokale) richtlijnen van de instelling, in een CLIA-goedgekeurde setting. Evaluatie voor gemetastaseerde ziekte is niet vereist bij afwezigheid van symptomen. Patiënten moeten een definitieve operatie voor borstkanker hebben ondergaan.
• Detecteerbaar ctDNA (aparte pre-screening toestemming)
• Geen voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar (naast borstkanker volgens 3.1.1). Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: ductaal carcinoom in situ van de borst, baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Geen gelijktijdige maligniteit of andere ernstige medische aandoening zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Deelnemers kunnen al dan niet (neo)adjuvante chemotherapie hebben gekregen, maar moeten minimaal 30 dagen na de laatste dosis chemotherapie en/of biologische therapie zijn, met niet meer dan graad 1 resttoxiciteit op het moment van screening.
• Deelnemers kunnen al dan niet adjuvante radiotherapie hebben gekregen, maar moeten ten minste 30 dagen na de laatste dosis radiotherapie zijn, met niet meer dan graad 1 resttoxiciteit op het moment van screening.
• Pre- en postmenopauzale vrouwen komen in aanmerking. Premenopauzale vrouwen moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Zwangerschapstesten hoeven niet te worden uitgevoerd bij vrouwelijke patiënten die: ≥ 60 jaar oud zijn; of leeftijd < 60 met intacte baarmoeder en amenorroe gedurende 12 opeenvolgende maanden of meer EN oestrogeen (oestradiol) niveaus binnen postmenopauzaal bereik; of status-post bilaterale ovariëctomie, totale hysterectomie of bilaterale tubaligatie.
• QTc (Fredericia's formule) < 470ms.
• Moet ≥ 18 jaar oud zijn.
• Geen voorgeschiedenis van eerder gebruik van CDK 4/6-remmers.
• ECOG prestatiestatus 0-1 (Karnofsky ≥70%, zie bijlage A)
• Patiënten kunnen zich inschrijven binnen 10 jaar na de diagnose van borstkanker, zolang er een plan is voor nog minstens 1 jaar adjuvante endocriene therapie.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. De patiënt moet de geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten.
• Deelnemers moeten gedurende ten minste 6 maanden adjuvante endocriene therapie hebben ondergaan, hetzij tamoxifen of aromataseremmer (AI), zonder significante bijwerkingen die hebben geleid tot onderbreking van het geneesmiddel gedurende meer dan 1 maand, en mogen geen enkele verandering in de endocriene therapie hebben ondergaan in de afgelopen 6 maanden (tot de datum van toestemming voor de proef). Voorafgaand gebruik van een AI, inclusief letrozol, anastrozol of exemestaan, of tamoxifen is toegestaan.

• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden bij screening:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/L
  • Bloedplaatjes ≥100 × 109/L
  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  • Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie
  • Serumcreatinine <1,5 mg/dL of creatinineklaring ≥50 ml/min
  • Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) <2,5 x ULN.
  • Totaal bilirubine < ULN; of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN of direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN bij patiënten met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert.
  • Nuchtere plasmaglucose <140 mg/dL / 7,7 mmol/L..

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen, of andere uitzaaiingen van kanker.
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie).

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis van angina pectoris, symptomatische pericarditis, coronaire bypass-transplantaat (CABG) of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie.
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) gedetecteerd tijdens screening.
  • Voorgeschiedenis van hartfalen, significante/symptomatische bradycardie, lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom of een van de volgende:
  • Bekend risico om het QT-interval te verlengen of Torsade's de Pointes te induceren.
  • Ongecorrigeerde hypomagnesiëmie of hypokaliëmie.
  • Systolische bloeddruk (SBD) >160 mmHg of <90 mmHg.
  • Bradycardie (hartslag <50 in rust), door ECG of polsslag.
  • Bij screening, onvermogen om het QTcF-interval op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF >450 screening-ECG (gebaseerd op een gemiddelde van 3 ECG's).
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor ribociclib of een van zijn componenten.
• Hiv-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking. Deze deelnemers lopen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de veiligheid van ribociclib niet is vastgesteld bij zwangere vrouwen. Om deze reden en omdat bekend is dat zowel CDK4/6-middelen als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie). onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Voorafgaand aan de studie-inschrijving moet het WOCBP op de hoogte worden gebracht van het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan het onderzoek en de mogelijke risicofactoren voor een onbedoelde zwangerschap. Bovendien moeten mannen die deelnemen aan deze studie de risico's voor elke seksuele partner in de vruchtbare leeftijd begrijpen. Alle WOCBP moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van het (de) onderzoeksmiddel(en). Registratie kan voorafgaand aan deze zwangerschapstest plaatsvinden. Als de zwangerschapstest positief is, mag de patiënt geen protocolbehandeling krijgen en mag ze niet deelnemen aan het onderzoek. WOCBP wordt als volgt gedefinieerd: elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of een bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is (gedefinieerd als amenorroe > 12 opeenvolgende maanden, of vrouwen die hormoonvervanging ondergaan). therapie (HST) met een gedocumenteerd plasma follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau > 35 mIU/ml). Zelfs vrouwen die orale, geïmplanteerde of injecteerbare anticonceptiehormonen of mechanische producten (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen of onthouding beoefenen of bij wie de partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moet worden beschouwd als een WOCBP.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie, dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. Opmerking: hoewel orale anticonceptiva zijn toegestaan, moeten ze worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie