CDK 4/6-hemmer, Ribociclib, med adjuvant endokrin terapi for ER-positiv brystkreft (LEADER)

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha biopsi påvist lokalisert ER+ (≥ 10 %), HER2-negativ, invasiv brystkreft, med patologisk stadium (inkludert post-neoadjuvant terapi) T1c-T4c, enhver N, M0, ved AJCC 7. utgave iscenesettelse. Invasiv brystkreft må være ER+ i ≥10 % av cellene og HER2 negativ (IHC 0 eller 1+ og/eller FISH negativ med ratio <2) i henhold til ASCO/CAP-retningslinjene. For IHC 2+ må svulsten være FISH negativ med ratio <2. PR-status må utføres. ER-, PR- og HER2-målinger bør utføres i henhold til institusjonelle (lokale) retningslinjer, i en CLIA-godkjent innstilling. Evaluering for metastatisk sykdom er ikke nødvendig i fravær av symptomer. Pasienter må ha fullført endelig operasjon for brystkreft.
• Detekterbart ctDNA (separat samtykke før screening)
• Ingen tidligere historie med andre maligniteter i løpet av de siste 5 årene (foruten brystkreft i henhold til 3.1.1). Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: duktalt karsinom in situ i brystet, livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden. Ingen samtidig malignitet eller annen alvorlig medisinsk tilstand som vurderes av etterforskeren.
• Deltakerne kan ha mottatt (neo)adjuvant kjemoterapi eller ikke, men må være minst 30 dager etter siste dose kjemoterapi og/eller biologisk terapi, med ikke mer enn grad 1 gjenværende toksisitet på screeningstidspunktet.
• Deltakerne kan ha mottatt adjuvant strålebehandling eller ikke, men må være minst 30 dager etter siste dose strålebehandling, med ikke mer enn grad 1 gjenværende toksisitet på tidspunktet for screening.
• Pre- og postmenopausale kvinner er kvalifisert. Premenopausale kvinner må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest. Graviditetstesting er ikke nødvendig for kvinnelige pasienter som er: alder ≥ 60 år; eller alder < 60 med intakt livmor og amenoré i 12 påfølgende måneder eller mer OG østrogen (østradiol) nivåer innenfor postmenopausalt område; eller status-post bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering.
• QTc (Fredericias formel) < 470ms.
• Må være ≥ 18 år.
• Ingen historie med tidligere bruk av CDK 4/6-hemmere.
• ECOG-ytelsesstatus 0-1 (Karnofsky ≥70 %, se vedlegg A)
• Pasienter kan registreres innen 10 år etter brystkreftdiagnose, så lenge det er en plan for minst 1 år til med adjuvant endokrin behandling.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Pasienten må signere det informerte samtykket (ICF) før noen screeningprosedyrer utføres og er i stand til å overholde protokollkravene.
• Deltakerne må ha vært på adjuvant endokrin behandling, enten tamoxifen eller aromatasehemmer (AI), i minst 6 måneder uten noen signifikante bivirkninger som førte til legemiddelavbrudd i mer enn 1 måned, og må ikke ha hatt noen endring i endokrin behandling i siste 6 måneder (til datoen for prøvesamtykke). Tidligere bruk av AI, inkludert letrozol, anastrozol eller exemestan, eller tamoxifen er tillatt.

• Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier ved screening:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 109/L
  • Blodplater ≥100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Kalium, totalt kalsium (korrigert for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin
  • Serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 ml/min.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 x ULN.
  • Totalt bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.
  • Fastende plasmaglukose <140 mg/dL / 7,7 mmol/L..

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere med kjente hjernemetastaser, eller andre metastaser fra kreft.
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP3A4 er ikke kvalifisert. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med angina pectoris, symptomatisk perikarditt, koronar bypassgraft (CABG) eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart.
  • Dokumentert kardiomyopati.
  • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) oppdaget under screening.
  • Anamnese med hjertesvikt, signifikant/symptomatisk bradykardi, langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller ett av følgende:
  • Kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes.
  • Ukorrigert hypomagnesemi eller hypokalemi.
  • Systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg.
  • Bradykardi (puls <50 i hvile), ved EKG eller puls.
  • Ved screening, manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet på EKG (dvs.: uleselig eller ikke tolkbar) eller QTcF >450 screening-EKG (basert på et gjennomsnitt på 3 EKG).
• Anamnese med overfølsomhet overfor ribociclib eller noen av dets komponenter.
• HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert. Disse deltakerne har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi sikkerheten til ribociclib ikke er etablert hos gravide kvinner. Av denne grunn og fordi CDK4/6-midler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon). ; avholdenhet) før studiestart, under behandlingens varighet og i minst 3 måneder etter fullført behandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Før studieregistrering må WOCBP informeres om viktigheten av å unngå graviditet under prøvedeltakelse og de potensielle risikofaktorene for en utilsiktet graviditet. I tillegg bør menn som er påmeldt denne studien forstå risikoen for enhver seksuell partner som kan fødes. Alle WOCBP må ha en negativ graviditetstest innen 72 timer før de mottar den første dosen av undersøkelsesmidlet(e). Registrering kan skje før denne graviditetstesten. Hvis graviditetstesten er positiv, skal pasienten ikke få protokollbehandling og må ikke registreres i studien. WOCBP er definert som følger: Enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (definert som amenoré > 12 påfølgende måneder, eller kvinner på hormonerstatning behandling (HRT) med dokumentert plasma follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå > 35 mIU/ml). Selv kvinner som bruker orale, implanterte eller injiserbare prevensjonshormoner eller mekaniske produkter (diafragma, kondomer, sæddrepende midler) for å forhindre graviditet eller praktisere avholdenhet eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), bør anses å være en WOCBP.

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 8 uker etter seponering av studiemedikamentet. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
  • Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling. Merk: Selv om orale prevensjonsmidler er tillatt, bør de brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon