Inibidor de CDK 4/6, Ribociclibe, com terapia endócrina adjuvante para câncer de mama ER-positivo (LEADER)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo localizado ER+ (≥ 10%) comprovado por biópsia, com estágio patológico (incluindo terapia pós-neoadjuvante) T1c-T4c, qualquer N, M0, pelo estadiamento da 7ª edição do AJCC. O câncer de mama invasivo deve ser ER+ em ≥10% das células e HER2 negativo (IHC 0 ou 1+ e/ou FISH negativo com uma proporção <2) pelas diretrizes da ASCO/CAP. Para IHC 2+, o tumor deve ser FISH negativo com uma proporção <2. O status de PR deve ser executado. As medições de ER, PR e HER2 devem ser realizadas de acordo com as diretrizes institucionais (locais), em um ambiente aprovado pela CLIA. A avaliação para doença metastática não é necessária na ausência de sintomas. Os pacientes devem ter concluído a cirurgia definitiva para o câncer de mama.
• ctDNA detectável (consentimento pré-triagem separado)
• Sem história prévia de outras doenças malignas nos últimos 5 anos (além do câncer de mama conforme 3.1.1). Indivíduos com os seguintes cânceres são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: carcinoma ductal in situ da mama, câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele. Nenhuma malignidade concomitante ou outra condição médica séria, conforme considerado pelo investigador.
• Os participantes podem ou não ter recebido quimioterapia (neo)adjuvante, mas devem estar pelo menos 30 dias após a última dose de quimioterapia e/ou terapia biológica, com toxicidade residual não superior a grau 1 no momento da triagem.
• Os participantes podem ou não ter recebido radioterapia adjuvante, mas devem estar pelo menos 30 dias após a última dose de radioterapia, com toxicidade residual não superior a grau 1 no momento da triagem.
• Mulheres na pré e pós-menopausa são elegíveis. As mulheres na pré-menopausa devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo. O teste de gravidez não precisa ser realizado em pacientes do sexo feminino com: idade ≥ 60 anos; ou idade < 60 anos com útero intacto e amenorréia por 12 meses consecutivos ou mais E níveis de estrogênio (estradiol) dentro da faixa pós-menopausa; ou ooforectomia bilateral pós-status, histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas.
• QTc (fórmula de Fredericia) < 470ms.
• Deve ter ≥ 18 anos de idade.
• Sem história de uso anterior de inibidor de CDK 4/6.
• Status de desempenho ECOG 0-1 (Karnofsky ≥70%, consulte o Apêndice A)
• As pacientes podem se inscrever dentro de 10 anos após o diagnóstico de câncer de mama, desde que haja um plano para pelo menos mais 1 ano de terapia endócrina adjuvante.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. O paciente deve assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes da realização de qualquer procedimento de triagem e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
• Os participantes devem estar em terapia endócrina adjuvante, seja tamoxifeno ou inibidor de aromatase (IA), por pelo menos 6 meses sem eventos adversos significativos que levem à interrupção da droga por mais de 1 mês e não devem ter sofrido nenhuma alteração na terapia endócrina no últimos 6 meses (até a data do consentimento do estudo). O uso prévio de qualquer AI, incluindo letrozol, anastrozol ou exemestano, ou tamoxifeno é permitido.

• O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais na triagem:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
  • Creatinina sérica <1,5 mg/dL ou depuração de creatinina ≥50 mL/min
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <2,5 x LSN.
  • Bilirrubina total < LSN; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
  • Glicemia plasmática em jejum <140 mg/dL / 7,7 mmol/L..

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes com metástases cerebrais conhecidas ou quaisquer outras metástases de câncer.
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de angina pectoris, pericardite sintomática, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
  • Cardiomiopatia documentada.
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) <50% conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) detectado durante a triagem.
  • História de insuficiência cardíaca, bradicardia significativa/sintomática, síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito ou qualquer um dos seguintes:
  • Risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsade de Pointes.
  • Hipomagnesemia ou hipocalemia não corrigida.
  • Pressão Arterial Sistólica (PAS) >160 mmHg ou <90 mmHg.
  • Bradicardia (frequência cardíaca <50 em repouso), por ECG ou pulso.
  • Na triagem, incapacidade de determinar o intervalo QTcF no ECG (i.e.: ilegível ou não interpretável) ou QTcF >450 ECG de triagem (com base em uma média de 3 ECGs).
• História de hipersensibilidade ao ribociclibe ou a qualquer um de seus componentes.
• Participantes HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis. Esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque a segurança de ribociclibe não foi estabelecida em mulheres grávidas. Por esse motivo e porque os agentes CDK4/6, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o tratamento e por pelo menos 3 meses após o término do tratamento. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Antes da inscrição no estudo, o WOCBP deve ser informado sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os fatores de risco potenciais para uma gravidez não intencional. Além disso, os homens incluídos neste estudo devem compreender os riscos para qualquer parceiro sexual com potencial para engravidar. Todos os WOCBP devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do(s) agente(s) em investigação. O registro pode ocorrer antes deste teste de gravidez. Se o teste de gravidez for positivo, a paciente não deve receber tratamento de protocolo e não deve ser incluída no estudo. WOCBP é definido da seguinte forma: Qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa (definida como amenorréia > 12 meses consecutivos ou mulheres em reposição hormonal (TRH) com nível documentado de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 35 mIU/ml). Mesmo as mulheres que usam hormônios contraceptivos orais, implantados ou injetáveis ​​ou produtos mecânicos (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez ou praticam a abstinência ou cujo parceiro é estéril (p. vasectomia), deve ser considerado um WOCBP.

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
  • Em caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. Nota: Embora os contraceptivos orais sejam permitidos, eles devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa.