CDK 4/6 hæmmer, Ribociclib, med adjuverende endokrin terapi for ER-positiv brystkræft (LEADER)

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have biopsi påvist lokaliseret ER+ (≥ 10%), HER2-negativ, invasiv brystkræft, med patologisk stadium (inklusive post-neoadjuverende terapi) T1c-T4c, enhver N, M0, ved AJCC 7. udgave stadieinddeling. Invasiv brystkræft skal være ER+ i ≥10 % af cellerne og HER2 negativ (IHC 0 eller 1+ og/eller FISH negativ med en ratio <2) i henhold til ASCO/CAP-retningslinjerne. For IHC 2+ skal tumoren være FISH negativ med en ratio <2. PR-status skal udføres. ER-, PR- og HER2-målinger skal udføres i henhold til institutionelle (lokale) retningslinjer i en CLIA-godkendt indstilling. Evaluering for metastatisk sygdom er ikke påkrævet i fravær af symptomer. Patienter skal have gennemført en endelig operation for brystkræft.
• Detekterbart ctDNA (separat samtykke før screening)
• Ingen tidligere anamnese med andre maligne sygdomme inden for de seneste 5 år (udover brystkræft som i 3.1.1). Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: duktalt karcinom in situ i brystet, livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden. Ingen samtidig malignitet eller anden alvorlig medicinsk tilstand som vurderet af investigator.
• Deltagerne kan have modtaget (neo)adjuverende kemoterapi eller ej, men skal være mindst 30 dage efter sidste dosis kemoterapi og/eller biologisk terapi, med højst grad 1 resterende toksicitet på screeningstidspunktet.
• Deltagerne kan have modtaget adjuverende strålebehandling eller ej, men skal være mindst 30 dage efter sidste dosis strålebehandling, med højst grad 1 resterende toksicitet på screeningstidspunktet.
• Præ- og postmenopausale kvinder er berettigede. Præmenopausale kvinder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest. Det er ikke nødvendigt at udføre graviditetstest hos kvindelige patienter, der er: alder ≥ 60 år; eller alder < 60 med intakt uterus og amenoré i 12 på hinanden følgende måneder eller mere OG østrogen (estradiol) niveauer inden for postmenopausalt område; eller status-post bilateral oophorektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering.
• QTc (Fredericias formel) < 470ms.
• Skal være ≥ 18 år.
• Ingen historie med tidligere brug af CDK 4/6-hæmmer.
• ECOG ydeevnestatus 0-1 (Karnofsky ≥70 %, se appendiks A)
• Patienter kan tilmeldes inden for 10 år efter brystkræftdiagnosen, så længe der er en plan for mindst 1 års adjuverende endokrin behandling.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienten skal underskrive det informerede samtykke (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkravene.
• Deltagerne skal have været i adjuverende endokrin behandling, enten tamoxifen eller aromatasehæmmer (AI), i mindst 6 måneder uden væsentlige bivirkninger, der førte til lægemiddelafbrydelse i mere end 1 måned, og må ikke have haft nogen ændring i endokrin behandling i seneste 6 måneder (indtil datoen for forsøgets samtykke). Forudgående brug af enhver AI, inklusive letrozol, anastrozol eller exemestan eller tamoxifen er tilladt.

• Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier ved screening:

  • Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L
  • Blodplader ≥100 × 109/L
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  • Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor inden for normalgrænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
  • Serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 ml/min.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 x ULN.
  • Total bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
  • Fastende plasmaglukose <140 mg/dL / 7,7 mmol/L..

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med kendte hjernemetastaser eller andre metastaser fra kræft.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er inhibitorer eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • Anamnese med angina pectoris, symptomatisk pericarditis, koronararterie-bypassgraft (CABG) eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart.
  • Dokumenteret kardiomyopati.
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) detekteret under screening.
  • Anamnese med hjertesvigt, signifikant/symptomatisk bradykardi, langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
  • Kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes.
  • Ukorrigeret hypomagnesæmi eller hypokaliæmi.
  • Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg.
  • Bradykardi (puls <50 i hvile), ved EKG eller puls.
  • Ved screening, manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet på EKG'et (dvs.: ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTcF >450 screenings-EKG (baseret på et gennemsnit på 3 EKG'er).
• Anamnese med overfølsomhed over for ribociclib eller nogen af ​​dets komponenter.
• HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede. Disse deltagere har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi sikkerheden af ​​ribociclib ikke er fastslået hos gravide kvinder. Af denne grund og fordi CDK4/6-midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention afholdenhed) før studiestart, under behandlingens varighed og i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Inden studietilmelding skal WOCBP informeres om vigtigheden af ​​at undgå graviditet under forsøgsdeltagelse og de potentielle risikofaktorer for en utilsigtet graviditet. Derudover bør mænd, der er tilmeldt denne undersøgelse, forstå risiciene for enhver seksuel partner i den fødedygtige alder. Alle WOCBP skal have en negativ graviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af forsøgsmidlet/midlerne. Registrering kan ske forud for denne graviditetstest. Hvis graviditetstesten er positiv, må patienten ikke modtage protokolbehandling og må ikke optages i undersøgelsen. WOCBP er defineret som følger: Enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller en bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (defineret som amenoré > 12 på hinanden følgende måneder, eller kvinder på hormonudskiftning behandling (HRT) med dokumenteret plasma follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 35 mIU/ml). Selv kvinder, der bruger orale, implanterede eller injicerbare svangerskabsforebyggende hormoner eller mekaniske produkter (membran, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet eller praktisere afholdenhed, eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for at være en WOCBP.

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 8 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
  • I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling. Bemærk: Selvom orale præventionsmidler er tilladt, bør de bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion