CDK 4/6-hämmare, Ribociclib, med adjuvant endokrin terapi för ER-positiv bröstcancer (LEADER)

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha biopsibeprövad lokaliserad ER+ (≥ 10%), HER2-negativ, invasiv bröstcancer, med patologiskt stadium (inklusive post-neoadjuvant terapi) T1c-T4c, valfri N, M0, enligt AJCC 7:e upplagan stadieindelning. Invasiv bröstcancer måste vara ER+ i ≥10 % av cellerna och HER2-negativ (IHC 0 eller 1+ och/eller FISH-negativ med ett förhållande <2) enligt ASCO/CAP-riktlinjerna. För IHC 2+ måste tumören vara FISH-negativ med ett förhållande <2. PR-status måste utföras. ER-, PR- och HER2-mätningar bör utföras enligt institutionella (lokala) riktlinjer, i en CLIA-godkänd miljö. Utvärdering för metastaserande sjukdom krävs inte i frånvaro av symtom. Patienterna måste ha genomfört en definitiv operation för bröstcancer.
• Detekterbart ctDNA (separat samtycke före screening)
• Ingen tidigare historia av andra maligniteter under de senaste 5 åren (förutom bröstcancer enligt 3.1.1). Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: duktalt cancer in situ i bröstet, livmoderhalscancer in situ och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden. Ingen samtidig malignitet eller annat allvarligt medicinskt tillstånd enligt utredarens bedömning.
• Deltagarna kan ha fått (neo)adjuvant kemoterapi eller inte, men måste vara minst 30 dagar efter sista dosen av kemoterapi och/eller biologisk terapi, med högst grad 1 kvarvarande toxicitet vid tidpunkten för screening.
• Deltagarna kan ha fått eller inte ha fått adjuvant strålbehandling, men måste vara minst 30 dagar efter sista dosen strålbehandling, med högst grad 1 kvarvarande toxicitet vid tidpunkten för screening.
• Pre- och postmenopausala kvinnor är berättigade. Premenopausala kvinnor måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest. Graviditetstest behöver inte utföras på kvinnliga patienter som är: ålder ≥ 60 år; eller ålder < 60 med intakt livmoder och amenorré under 12 på varandra följande månader eller mer OCH östrogennivåer (östradiol) inom postmenopausalt område; eller status-post bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering.
• QTc (Fredericias formel) < 470ms.
• Måste vara ≥ 18 år.
• Ingen historia av tidigare användning av CDK 4/6-hämmare.
• ECOG-prestandastatus 0-1 (Karnofsky ≥70 %, se bilaga A)
• Patienter kan anmäla sig inom 10 år efter diagnosen bröstcancer, så länge det finns en plan för minst 1 års adjuvant endokrin behandling.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Patienten måste underteckna det informerade samtycket (ICF) innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven.
• Deltagarna måste ha varit på adjuvant endokrin behandling, antingen tamoxifen eller aromatashämmare (AI), i minst 6 månader utan några signifikanta biverkningar som leder till läkemedelsavbrott i mer än 1 månad, och får inte ha haft någon förändring i endokrin behandling i senaste 6 månaderna (till datum för prövningstillstånd). Tidigare användning av AI, inklusive letrozol, anastrozol eller exemestan, eller tamoxifen är tillåten.

• Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden vid screening:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/L
  • Blodplättar ≥100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicinering
  • Serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 ml/min
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) <2,5 x ULN.
  • Totalt bilirubin < ULN; eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.
  • Fastande plasmaglukos <140 mg/dL / 7,7 mmol/L..

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med kända hjärnmetastaser, eller andra metastaser från cancer.
• Deltagare som får några mediciner eller substanser som är hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som Läkarens skrivbordsreferens kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Okontrollerad interaktuell sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Patienten har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).

• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse inklusive något av följande:

  • Historik av angina pectoris, symptomatisk perikardit, kranskärlsbypasstransplantat (CABG) eller hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart.
  • Dokumenterad kardiomyopati.
  • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <50 % som bestämts av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) upptäckt under screening.
  • Anamnes med hjärtsvikt, signifikant/symptomatisk bradykardi, långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödd lång QT-syndrom eller något av följande:
  • Känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes.
  • Okorrigerad hypomagnesemi eller hypokalemi.
  • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg.
  • Bradykardi (puls <50 i vila), genom EKG eller puls.
  • Vid screening, oförmåga att bestämma QTcF-intervallet på EKG (dvs: oläsbart eller inte tolkbart) eller QTcF >450 screening-EKG (baserat på ett medelvärde av 3 EKG).
• Historik med överkänslighet mot ribociclib eller någon av dess komponenter.
• HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade. Dessa deltagare löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom säkerheten för ribociclib inte har fastställts hos gravida kvinnor. Av denna anledning och eftersom CDK4/6-medel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel). abstinens) före studiestart, under hela behandlingen och i minst 3 månader efter avslutad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Innan studieregistrering påbörjas måste WOCBP informeras om vikten av att undvika graviditet under provdeltagande och de potentiella riskfaktorerna för en oavsiktlig graviditet. Dessutom bör män som är inskrivna i denna studie förstå riskerna för alla sexuella partner i fertil ålder. Alla WOCBP måste ha ett negativt graviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av försöksmedlet/medlen. Registrering kan ske före detta graviditetstest. Om graviditetstestet är positivt får patienten inte få protokollbehandling och får inte registreras i studien. WOCBP definieras enligt följande: Varje kvinna som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller en bilateral ooforektomi) eller inte är postmenopausal (definierad som amenorré > 12 månader i följd, eller kvinnor på hormonersättning behandling (HRT) med dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) > 35 mIU/ml). Även kvinnor som använder orala, implanterade eller injicerbara preventivmedelshormoner eller mekaniska produkter (diafragma, kondomer, spermiedödande medel) för att förhindra graviditet eller utöva abstinens eller där partnern är steril (t.ex. vasektomi), bör anses vara en WOCBP.

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 8 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel.
  • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling. Obs: Även om orala preventivmedel är tillåtna, bör de användas tillsammans med en barriärmetod för preventivmedel på grund av okänd effekt av läkemedelsinteraktion