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GD2 特异性 CAR 和白细胞介素 15 表达自体 NKT 细胞治疗神经母细胞瘤儿童 (GINAKIT2)

2025年9月15日 更新者：Gengwen Tian, MD, PhD、Baylor College of Medicine

GD2 特异性嵌合抗原受体 (CAR) 和白细胞介素 15 表达自体自然杀伤 T 细胞治疗儿童神经母细胞瘤

这项研究结合了两种不同的抗癌方法：抗体和自然杀伤 T 细胞 (NKT)。 抗体是保护身体免受传染病和可能的癌症侵害的蛋白质类型。 T细胞，也称为T淋巴细胞，是一种特殊的白细胞，可以杀死其他细胞，包括被病毒感染的细胞和肿瘤细胞。 抗体和 T 细胞都已用于治疗癌症患者。 研究人员从之前的研究中发现，他们可以将一种新基因放入 T 细胞中，使它们能够识别癌细胞并杀死它们。 在之前的临床试验中，研究人员从一种名为 14g2a 的抗体中制造了一种称为嵌合抗原受体 (CAR) 的人工基因，该抗体可识别 GD2，一种在几乎所有神经母细胞瘤细胞 (GD2-CAR) 上发现的分子。 研究人员将这些基因放入患者自身的 T 细胞中，并将它们返回给患有神经母细胞瘤的患者。

NKT细胞是另一种特殊的白细胞亚群，可以特异性进入神经母细胞瘤的肿瘤组织。 在肿瘤内部，还有其他称为巨噬细胞的白细胞，可帮助癌细胞生长并从损伤中恢复。 NKT 细胞可以特异性杀死这些巨噬细胞并减缓肿瘤生长。

我们将扩增 NKT 细胞并将 GD2 特异性嵌合抗原受体添加到细胞中。 我们认为这些细胞可能能够更好地攻击 NB，因为它们也可以通过破坏允许肿瘤生长的巨噬细胞来发挥作用。 嵌合抗原受体还将包含一个基因片段，使 NKT 细胞寿命更长。 该基因片段称为 CD28。 此外，为了进一步提高 GINAKIT 细胞的抗肿瘤活性，我们添加了另一个基因，该基因表达一种称为白细胞介素 -15 (IL-15) 的分子。 这 3 种成分的组合对表达 CAR 的 NKT 细胞显示出最强的抗肿瘤活性，并提高了这些细胞在动物模型中的存活率。

到目前为止，尚未在患者中测试表达 GD2-CAR 的 NKT。 本研究的目的是寻找最大有效和安全剂量的 GD2-CAR NKT 细胞（GINAKIT 细胞），以评估它们对肿瘤的影响以及它们在患者血液中可以检测到多长时间以及它们对肿瘤有何影响患者的神经母细胞瘤。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

在这项研究中，第一步是从患者身上采集血液来制造 GINAKIT 细胞。 一旦制造出 GINAKIT 细胞，它们将被施用于患者。

这是一项剂量递增研究。 这意味着在开始时，患者将开始服用最低剂量（6 种不同水平中的一种）的 GINAKIT 细胞。 一旦该剂量方案被证明是安全的，下一组患者将以更高的剂量开始。 这个过程将继续，直到研究完所有 6 个剂量水平。 如果副作用太严重，将降低剂量或停止输注。

在获得 GINAKIT 细胞之前，患者将静脉内接受环磷酰胺和氟达拉滨（通过插入静脉的针头或患者的导管端口）2 天，然后再单独接受氟达拉滨 1 天。 在接受 GINAKIT 细胞之前，患者将休息一天，不接受化疗。

患者将通过静脉输液管以指定剂量将 GINAKIT 细胞注射到静脉中。 在患者接受注射之前，他们可能会服用一定剂量的苯那君（苯海拉明）和泰诺（对乙酰氨基酚）。 注射最多需要 10 分钟。 注射后患者将在诊所接受监测约 4 小时。 治疗将由德克萨斯儿童医院的细胞和基因治疗中心提供。

输注后患者需要在休斯顿停留 4 周，以便研究人员可以监测患者的副作用。 患者将接受随访（在第 1、2、3、4 和 8 周；第 3、6、9 和 12 个月；每年两次，持续 4 年，然后每年一次，持续 10 年——持续总共 15 年）和 GINAKIT 细胞输注后的预定疾病评估（第 6 周，然后根据临床需要）。

在接受治疗之前，患者将接受以下一系列标准医学检查：

  • 体检
  • 血液测试以测量血细胞、肾脏和肝脏功能
  • 口腔拭子（脸颊刮擦）
  • 在开始淋巴细胞清除前 4 周（最好是 2 周）内通过常规影像学研究和骨髓评估对您的肿瘤进行测量（在这些研究和 GINAKIT 细胞输注后不应给予其他癌症治疗）。 将使用过去用于最好地评估您的肿瘤的成像研究（计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI)，以及正电子发射断层扫描 (PET/CT) 和/或 MIBG 扫描）。 PET 扫描是一种成像测试，它使用放射性物质来寻找体内疾病。 MIBG 扫描是一种成像测试，使用放射性物质和特殊扫描仪来发现或确认神经母细胞瘤的存在。

患者在接受输液时和之后将接受标准医学检查，如下所示：

  • 身体检查
  • 血液检查以测量血细胞计数、肾脏和肝脏功能。
  • 输注后 4-6 周通过常规成像研究测量患者的肿瘤。
  • 在输注后 2 周和 4-6 周之间以及此后临床指示时进行肿瘤活检。 输注后第 2 周的评估仅供研究使用，旨在查看肿瘤中是否存在 GINAKIT 细胞。 对于所有有临床指征的肿瘤活检，都需要一部分样本用于研究。
  • 如果在治疗时肿瘤在骨髓中，则将在输注后 2 周和 4-6 周之间以及此后临床指示时重复该程序。 输注后第2周的评估仅供研究使用，旨在查看骨髓中是否存在GINAKIT细胞。 对于所有有临床指征的骨髓采集，都需要一部分样本用于研究。

要详细了解 GINAKIT 细胞的工作方式及其在体内的持续时间，将在化疗前、GINAKIT 细胞输注当天（输注前和输注结束时）采集额外的血液, GINAKIT 细胞输注后第 1、2、3、4 和 8 周，第 1 年每 3 个月一次，接下来的 4 年每 6 个月一次，然后接下来的 10 年每年一次（共 15 年). 采血量将根据患者的体重而定，每次最多可采集 60 毫升（12 茶匙）的血液。 对于儿童，任何一天抽取的血液总量不得超过每 1 公斤体重 3 毫升（少于 1 茶匙）。 该体积被认为是安全的，但如果患者贫血（红细胞计数低）则可能会减少。

在上述时间点，如果发现患者血液中的GINAKIT细胞达到一定数量，则可能需要额外采集5ml血液进行额外检测。

如果患者有获取肿瘤样本的程序，研究人员将要求将样本用于研究目的。

如果患者在试验期间出现第二次异常生长、明显的血液或神经系统疾病，将对组织的活检样本进行检测（如果可以获得样本）。

患者将接受任何急性或慢性毒性的支持性治疗，包括血液成分或抗生素，以及其他适当的干预措施。

因为患者将接受其中含有新基因的细胞，他们将被跟踪总共 15 年，以查看基因转移是否有任何长期副作用。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

70

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 美国
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • 招聘中
        • Texas Children's Hospital
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 21年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

描述

采购纳入标准：

  1. 复发或难治性高危神经母细胞瘤
  2. 至少 12 周的预期寿命
  3. 年龄大于 1 岁且小于 21 岁
  4. Karnofsky/Lansky 得分为 60% 或更高
  5. 入组前无 HAMA（仅适用于先前接受过鼠抗体治疗的患者）
  6. 耐受白细胞单采术的能力
  7. 从父母/监护人和孩子那里获得的知情同意和同意（如适用）。
  8. 患者的 ANC 必须大于或等于 500/µl$，血小板计数必须大于或等于 20,000/µl。 患者可以输血以获得大于或等于 20,000/µl 的血小板计数。
  9. 脉冲氧大于或等于室内空气的 90%
  10. 血清 AST 低于正常上限的 3 倍
  11. 总胆红素低于正常上限的 1.5 倍
  12. 肌酐 < 正常值上限的 1.5 倍
  13. 根据登记医师的评估，从所有先前化疗的急性毒性作用中恢复（如果化疗的某些作用预计会持续很长时间，如果符合其他资格标准，则患者符合资格）。
  14. 重量大于12kg

采购排除标准：

  1. 疾病进展迅速
  2. 对含鼠类蛋白质产品的病史或过敏史
  3. 肿瘤导致气道阻塞
  4. 目前正在接受免疫抑制药物治疗，例如皮质类固醇$$、他克莫司或环孢菌素
  5. 根据登记医师的评估，既往有严重的环磷酰胺或氟达拉滨毒性反应
  6. 艾滋病毒感染

$ : ANC ≥ 500 且至少 48 小时未使用 G-CSF 或 GM-CSF。

$$ ：如果使用剂量小于 0.5mg/kg/day 泼尼松当量的皮质类固醇治疗，患者可能会接受治疗。

治疗纳入标准：

  1. 复发或难治性高危神经母细胞瘤
  2. 至少 12 周的预期寿命
  3. 年龄大于 1 岁且小于 21 岁
  4. Karnofsky/Lansky 得分为 60% 或更高
  5. 患者的 ANC 必须大于或等于 500/µl #，血小板计数必须大于或等于 20,000/µl。 患者可以输血以获得大于或等于 20,000/µl 的血小板计数。
  6. 脉冲氧大于或等于室内空气的 90%
  7. 血清 AST 低于正常上限的 3 倍
  8. 总胆红素低于正常上限的 1.5 倍
  9. 肌酐 < 正常值上限的 1.5 倍
  10. 根据登记医师的评估，从所有先前化疗的急性毒性作用中恢复（如果化疗的某些作用预计会持续很长时间，如果患者符合其他资格标准并且预计能够耐受淋巴细胞耗竭，则患者符合资格）。
  11. 在入组之前接受过鼠抗体治疗的患者之前没有人抗鼠抗体 (HAMA)
  12. 患者必须具有大于或等于 20% 的 GD2 特异性 CAR 表达的自体转导 NKT。
  13. 从父母/监护人和孩子那里获得的知情同意和同意（如适用）。
  14. 重量大于12kg

治疗排除标准：

  1. 疾病进展迅速
  2. 目前正在接受任何研究药物
  3. 对含鼠类蛋白质产品的病史或过敏史
  4. 胸片或 CT 显示心脏肥大或双肺浸润。 然而，如果患者在开始方案治疗后 3 周内对心脏功能进行评估（即 ECHO 或 MUGA）在正常范围内，那么他们可能会被纳入影像学检查。 此外，如果病变与活动性神经母细胞瘤不一致（即，PET 或 MIBG 功能成像或病理评估结果为阴性），则可以入组影像学上双肺浸润的患者。
  5. 肿瘤可能导致气道阻塞
  6. 怀孕或哺乳或不愿意使用节育措施
  7. 目前正在接受免疫抑制药物治疗，例如皮质类固醇$、他克莫司或环孢菌素
  8. 根据登记医师的评估，既往有严重的环磷酰胺或氟达拉滨毒性

  9. 艾滋病毒感染

    • 所有实验室必须在研究相关治疗开始前 10 天内收集（GD2 转导验证除外）#：ANC ≥ 500/µl，至少 48 小时不使用 G-CSF 或 GM-CSF。 $：如果用剂量小于 0.5mg/kg/day 泼尼松当量的皮质类固醇治疗，患者可能会接受治疗。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：吉纳基特细胞
GINAKIT 细胞将在第 0 天施用于神经母细胞瘤患者。
遗传的：GINAKIT 细胞

将研究六种剂量水平的 GINAKIT 细胞。 剂量将基于转导细胞的实际数量。 所有剂量均按每平方米计算。

  • 剂量水平 1 = 3 x 10^6
  • 剂量水平 2 = 1 x 10^7
  • 剂量水平 3 = 3 x 10^7
  • 剂量水平 4 = 1 x 10^8
  • 剂量水平 5 = 3 x 10^8
  • 剂量水平 6 = 1 x 10^9
实验性的：实验：GINAKIT 细胞 + 依那西普。
GINAKIT 细胞将在第 0 天与依那西普联合注射给神经母细胞瘤患者。
生物：Ginakit细胞 + etanercept

将研究四个剂量水平的ginakit细胞，并研究依那耐酸的组合。 剂量将基于实际传达细胞的实际数量。 所有剂量均为每M2。

  • 组合剂量1：3 x 10^6 + etanercept*
  • 组合剂量2：1 x 10^7 + etanercept*
  • 组合剂量3：3 x 10^7 + etanercept*
  • 组合剂量4：1 x 10^8 + etanercept

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
表达第二代 GD2 特异性嵌合抗原受体的自体 NKT 与依那西普联合给药给复发或难治性神经母细胞瘤患者的最大耐受剂量。
大体时间：28天
定义为在 NKT 与依那西普联合输注后 28 天内，最多有 33% 的机会诱导以下 NKT 细胞相关剂量限制毒性 (DLT) 的最高剂量水平。
28天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
复发/难治性神经母细胞瘤患者的自体金基特细胞的抗肿瘤反应，并比较接受和不接受依那诺普治疗的患者的抗肿瘤反应。
大体时间：15年
通过计算总体响应率来总结肿瘤反应，并报告无复发生存的Kaplan-Meier曲线。
15年

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
复发/难治性神经母细胞瘤患者的自体金基特细胞的免疫反应。
大体时间：15年
使用描述性统计数据在灌注前后的时间点总结以评估其扩展和持久性。 将评估和比较这些NKT中的每一个NKT的变化与从灌注前到每个灌注后的每个时间点结合使用。
15年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Baylor College of Medicine

合作者

Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine

调查人员

  • 首席研究员：Gengwen Tian, MD、Baylor College of Medicine

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年1月18日

初级完成 (估计的)

2027年12月1日

研究完成 (估计的)

2040年8月10日

研究注册日期

首次提交

2017年9月20日

首先提交符合 QC 标准的

2017年9月22日

首次发布 (实际的)

2017年9月27日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2025年9月19日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年9月15日

最后验证

2025年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • H-41033 GINAKIT2

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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