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GD2-spezifisches CAR und Interleukin-15, die autologe NKT-Zellen exprimieren, zur Behandlung von Kindern mit Neuroblastom (GINAKIT2)

15. September 2025 aktualisiert von: Gengwen Tian, MD, PhD, Baylor College of Medicine

GD2-spezifischer chimärer Antigenrezeptor (CAR) und Interleukin-15-exprimierende autologe natürliche Killer-T-Zellen zur Behandlung von Kindern mit Neuroblastom

Diese Forschungsstudie kombiniert zwei verschiedene Methoden zur Krebsbekämpfung: Antikörper und natürliche Killer-T-Zellen (NKT). Antikörper sind Arten von Proteinen, die den Körper vor Infektionskrankheiten und möglicherweise Krebs schützen. T-Zellen, auch T-Lymphozyten genannt, sind spezielle weiße Blutkörperchen, die andere Zellen töten können, einschließlich mit Viren infizierte Zellen und Tumorzellen. Sowohl Antikörper als auch T-Zellen wurden zur Behandlung von Krebspatienten eingesetzt. Forscher haben aus früheren Forschungen herausgefunden, dass sie ein neues Gen in T-Zellen einbringen können, das sie dazu bringt, Krebszellen zu erkennen und sie abzutöten. In einer früheren klinischen Studie stellten die Forscher künstliche Gene her, die als chimäre Antigenrezeptoren (CAR) bezeichnet werden, aus einem Antikörper namens 14g2a, der GD2 erkennt, ein Molekül, das auf fast allen Neuroblastomzellen (GD2-CAR) vorkommt. Die Forscher setzten diese Gene in die eigenen T-Zellen der Patienten ein und gaben sie Patienten mit Neuroblastom zurück.

NKT-Zellen sind eine weitere spezielle Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die spezifisch in das Tumorgewebe des Neuroblastoms gelangen können. Innerhalb des Tumors gibt es andere weiße Blutkörperchen, sogenannte Makrophagen, die den Krebszellen helfen, zu wachsen und sich von Verletzungen zu erholen. NKT-Zellen können diese Makrophagen spezifisch töten und das Tumorwachstum verlangsamen.

Wir werden NKT-Zellen expandieren und GD2-spezifische chimäre Antigenrezeptoren zu den Zellen hinzufügen. Wir glauben, dass diese Zellen möglicherweise besser in der Lage sind, NB anzugreifen, da sie auch die Makrophagen zerstören, die das Wachstum des Tumors ermöglichen. Der chimäre Antigenrezeptor wird auch ein Gensegment enthalten, um die Lebensdauer der NKT-Zellen zu verlängern. Dieser Genabschnitt heißt CD28. Darüber hinaus haben wir zur weiteren Verbesserung der Antitumoraktivität der GINAKIT-Zellen ein weiteres Gen hinzugefügt, das ein Molekül namens Interleukin -15 (IL-15) exprimiert. Die Kombination dieser 3 Komponenten zeigte die größte Antitumoraktivität bei CAR-exprimierenden NKT-Zellen und verbesserte das Überleben dieser Zellen in Tiermodellen.

GD2-CAR exprimierende NKTs wurden bisher nicht an Patienten getestet. Der Zweck dieser Studie ist es, die größte wirksame und sichere Dosis von GD2-CAR-NKT-Zellen (GINAKIT-Zellen) zu finden, ihre Wirkung auf den Tumor zu bewerten und wie lange sie im Blut des Patienten nachgewiesen werden können und welche Auswirkungen sie auf die haben Neuroblastom des Patienten.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

In dieser Studie besteht der erste Schritt darin, dem Patienten Blut zu entnehmen, um die GINAKIT-Zellen herzustellen. Sobald die GINAKIT-Zellen hergestellt sind, werden sie dem Patienten verabreicht.

Dies ist eine Dosiseskalationsstudie. Das bedeutet, dass die Patienten zu Beginn mit der niedrigsten Dosis (1 von 6 verschiedenen Stufen) von GINAKIT-Zellen begonnen werden. Sobald sich dieses Dosisschema als sicher erweist, wird die nächste Patientengruppe mit einer höheren Dosis begonnen. Dieser Vorgang wird fortgesetzt, bis alle 6 Dosisstufen untersucht wurden. Wenn die Nebenwirkungen zu stark sind, wird die Dosis verringert oder die Infusionen werden abgebrochen.

Vor Erhalt der GINAKIT-Zellen erhält der Patient Cyclophosphamid und Fludarabin intravenös (durch eine in eine Vene eingeführte Nadel oder den Port-a-cath des Patienten) für 2 Tage und dann Fludarabin allein für einen weiteren Tag. Der Patient hat dann einen Ruhetag ohne Chemotherapie, bevor er die GINAKIT-Zellen erhält.

Dem Patienten werden GINAKIT-Zellen in der zugewiesenen Dosis über einen Infusionsschlauch in die Vene injiziert. Bevor der Patient die Injektion erhält, kann ihm eine Dosis Benadryl (Diphenhydramin) und Tylenol (Acetaminophen) verabreicht werden. Die Injektion dauert bis zu 10 Minuten. Der Patient wird nach der Injektion etwa 4 Stunden lang in der Klinik überwacht. Die Behandlung wird vom Zentrum für Zell- und Gentherapie des Texas Children's Hospital durchgeführt.

Der Patient muss nach der Infusion 4 Wochen in Houston bleiben, damit die Ermittler den Patienten auf Nebenwirkungen überwachen können. Der Patient hat Nachsorgeuntersuchungen (in den Wochen 1, 2, 3, 4 und 8; Monate 3, 6, 9 und 12; zweimal jährlich für 4 Jahre und dann einmal jährlich für die nächsten 10 Jahre - für a insgesamt 15 Jahre) und geplante Krankheitsbeurteilungen nach der GINAKIT-Zellinfusion (in Woche 6 und dann nach klinischem Bedarf).

Vor der Behandlung erhält der Patient eine Reihe von medizinischen Standardtests wie folgt:

  • Körperliche Untersuchung
  • Blutuntersuchungen zur Messung der Blutkörperchen, Nieren- und Leberfunktion
  • Wangenabstrich (Wangenabstrich)
  • Messungen Ihres Tumors durch routinemäßige bildgebende Untersuchungen und Knochenmarkuntersuchungen innerhalb von 4 Wochen (vorzugsweise 2 Wochen) vor Beginn der Lymphodepletion (nach diesen Studien und der GINAKIT-Zellinfusion sollte keine andere Krebsbehandlung erfolgen). Es werden Bildgebungsstudien verwendet, die in der Vergangenheit verwendet wurden, um Ihren Tumor am besten zu beurteilen (Computertomogramm (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und Positronenemissionstomographie (PET/CT) und/oder MIBG-Scan). Ein PET-Scan ist ein bildgebender Test, der radioaktives Material verwendet, um nach Krankheiten im Körper zu suchen. Ein MIBG-Scan ist ein bildgebender Test, der radioaktives Material und einen speziellen Scanner verwendet, um das Vorhandensein eines Neuroblastoms zu finden oder zu bestätigen.

Der Patient wird während der Infusionen und danach wie folgt medizinischen Standardtests unterzogen:

  • Körperliche Untersuchungen
  • Blutuntersuchungen zur Messung der Anzahl der Blutkörperchen, der Nieren- und Leberfunktion.
  • Messungen des Tumors des Patienten durch routinemäßige bildgebende Untersuchungen 4–6 Wochen nach der Infusion.
  • Tumorbiopsie 2 Wochen und zwischen 4-6 Wochen nach der Infusion und wie klinisch angezeigt danach. Die Auswertung in Woche 2 nach der Infusion dient nur zu Forschungszwecken und wird durchgeführt, um festzustellen, ob GINAKIT-Zellen im Tumor vorhanden sind oder nicht. Für alle klinisch indizierten Tumorbiopsien wird ein Teil der Probe für Forschungszwecke angefordert.
  • Wenn sich zum Zeitpunkt der Behandlung ein Tumor im Knochenmark befand, wird das Verfahren 2 Wochen und zwischen 4 und 6 Wochen nach der Infusion und danach je nach klinischer Indikation wiederholt. Die Auswertung in Woche 2 nach der Infusion dient nur zu Forschungszwecken und wird durchgeführt, um festzustellen, ob GINAKIT-Zellen im Knochenmark vorhanden sind oder nicht. Für alle klinisch indizierten Knochenmarkentnahmen wird ein Teil der Probe für Forschungszwecke angefordert.

Um mehr darüber zu erfahren, wie die GINAKIT-Zellen funktionieren und wie lange sie im Körper verbleiben, wird vor der Chemotherapie am Tag der GINAKIT-Zellinfusion (vor und am Ende der Infusion) eine zusätzliche Menge Blut entnommen. , 1, 2, 3, 4 und 8 Wochen nach der GINAKIT-Zellinfusion, alle 3 Monate für das 1. Jahr, alle 6 Monate für die nächsten 4 Jahre und dann einmal jährlich für die nächsten 10 Jahre (für insgesamt 15 Jahre ). Die Menge des entnommenen Blutes richtet sich nach dem Gewicht des Patienten, wobei maximal 60 ml (12 Teelöffel) Blut auf einmal entnommen werden können. Bei Kindern beträgt die entnommene Gesamtblutmenge an einem bestimmten Tag nicht mehr als 3 ml (weniger als 1 Teelöffel) pro 1 kg Körpergewicht. Dieses Volumen gilt als sicher, kann jedoch verringert werden, wenn der Patient anämisch ist (eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen hat).

Wenn während der oben aufgeführten Zeitpunkte GINAKIT-Zellen in einer bestimmten Menge im Blut des Patienten gefunden werden, müssen möglicherweise zusätzliche 5 ml Blut für zusätzliche Tests entnommen werden.

Wenn der Patient sich einem Verfahren unterzieht, bei dem Tumorproben entnommen werden, fordern die Ermittler eine Probe an, die für Forschungszwecke verwendet werden soll.

Wenn der Patient während der Studie ein zweites abnormales Wachstum, eine signifikante Störung des Blutes oder des Nervensystems entwickelt, wird eine Biopsieprobe des Gewebes getestet (falls eine Probe erhalten werden kann).

Der Patient erhält eine unterstützende Behandlung für alle akuten oder chronischen Toxizitäten, einschließlich Blutbestandteile oder Antibiotika, und gegebenenfalls andere Interventionen.

Da der Patient Zellen mit einem neuen Gen darin erhält, wird er insgesamt 15 Jahre lang beobachtet, um zu sehen, ob es langfristige Nebenwirkungen des Gentransfers gibt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

70

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Rekrutierung
        • Texas Children's Hospital
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 21 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien für die Beschaffung:

  1. Rezidiviertes oder refraktäres Hochrisiko-Neuroblastom
  2. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
  3. Alter über 1 Jahr und unter 21 Jahren
  4. Karnofsky/Lansky-Score von 60 % oder mehr
  5. Fehlen von HAMA vor der Einschreibung (nur bei Patienten, die zuvor mit murinen Antikörpern behandelt wurden)
  6. Fähigkeit, Leukozyten-Apherese zu tolerieren
  7. Einverständniserklärung und Zustimmung (falls zutreffend) von Eltern/Erziehungsberechtigtem und Kind eingeholt.
  8. Die Patienten müssen eine ANC von mindestens 500/µl$ und eine Thrombozytenzahl von mindestens 20.000/µl aufweisen. Patienten können transfundiert werden, um eine Thrombozytenzahl von mindestens 20.000/µl zu erreichen.
  9. Pulsox größer oder gleich 90 % an Raumluft
  10. Serum-AST weniger als das Dreifache der oberen Normgrenze
  11. Gesamtbilirubin weniger als das 1,5-fache der oberen Normgrenze
  12. Kreatinin < 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts
  13. Genesung von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien basierend auf der Beurteilung des einschreibenden Arztes (wenn einige Wirkungen der Chemotherapie voraussichtlich langfristig anhalten, ist der Patient berechtigt, wenn er andere Eignungskriterien erfüllt).
  14. Gewicht über 12 kg

Beschaffungsausschlusskriterien:

  1. Rasch fortschreitende Krankheit
  2. Anamnese oder Überempfindlichkeit gegen murine proteinhaltige Produkte
  3. Tumor verursacht Atemwegsobstruktion
  4. Derzeit Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten wie Kortikosteroiden$$, Tacrolimus oder Cyclosporin
  5. Schwere frühere Toxizität von Cyclophosphamid oder Fludarabin, basierend auf der Beurteilung des behandelnden Arztes
  6. HIV infektion

$ : ANC ≥ 500 ohne Verwendung von G-CSF oder GM-CSF für mindestens 48 Stunden.

$$ : Patienten können behandelt werden, wenn sie mit Kortikosteroiden in einer Dosis von weniger als 0,5 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent behandelt werden.

Behandlungseinschlusskriterien:

  1. Rezidiviertes oder refraktäres Hochrisiko-Neuroblastom
  2. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
  3. Alter über 1 Jahr und unter 21 Jahren
  4. Karnofsky/Lansky-Score von 60 % oder mehr
  5. Die Patienten müssen eine ANC von mindestens 500/µl # und eine Thrombozytenzahl von mindestens 20.000/µl aufweisen. Patienten können transfundiert werden, um eine Thrombozytenzahl von mindestens 20.000/µl zu erreichen.
  6. Pulsox größer oder gleich 90 % an Raumluft
  7. Serum-AST weniger als das Dreifache der oberen Normgrenze
  8. Gesamtbilirubin weniger als das 1,5-fache der oberen Normgrenze
  9. Kreatinin < 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts
  10. Genesung von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien basierend auf der Einschätzung des einschreibenden Arztes (wenn einige Wirkungen der Chemotherapie voraussichtlich langfristig anhalten, ist der Patient geeignet, wenn er andere Eignungskriterien erfüllt und voraussichtlich eine Lymphdepletion toleriert).
  11. Fehlen von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) vor der Aufnahme von Patienten, die zuvor eine Therapie mit murinen Antikörpern erhalten haben
  12. Die Patienten müssen autolog transduzierte NKTs mit einer GD2-spezifischen CAR-Expression von mindestens 20 % aufweisen.
  13. Einverständniserklärung und Zustimmung (falls zutreffend) von Eltern/Erziehungsberechtigtem und Kind eingeholt.
  14. Gewicht über 12 kg

Behandlungsausschlusskriterien:

  1. Rasch fortschreitende Krankheit
  2. Erhält derzeit irgendwelche Prüfpräparate
  3. Anamnese oder Überempfindlichkeit gegen murine proteinhaltige Produkte
  4. Kardiomegalie oder bilaterale Lungeninfiltrate im Thorax-Röntgenbild oder CT. Patienten mit bildgebender Kardiomegalie können jedoch aufgenommen werden, wenn sie eine Beurteilung der Herzfunktion (d. h. ECHO oder MUGA) innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Protokolltherapie haben, die innerhalb der normalen Grenzen liegt. Darüber hinaus können Patienten mit bilateralen Lungeninfiltraten in der Bildgebung aufgenommen werden, wenn die Läsionen nicht mit einem aktiven Neuroblastom übereinstimmen (d. h. negativ in der funktionellen Bildgebung mit PET oder MIBG oder durch pathologische Beurteilung).
  5. Tumor, der möglicherweise eine Obstruktion der Atemwege verursacht
  6. Schwangerschaft oder Stillzeit oder keine Bereitschaft zur Empfängnisverhütung
  7. Derzeit Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten wie Kortikosteroiden$, Tacrolimus oder Cyclosporin
  8. Schwere frühere Toxizität von Cyclophosphamid oder Fludarabin, basierend auf der Einschätzung des behandelnden Arztes

  9. HIV infektion

    • Alle Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der studienbezogenen Behandlung entnommen werden (außer zur Überprüfung der GD2-Transduktion) #: ANC ≥ 500/µl ohne Verwendung von G-CSF oder GM-CSF für mindestens 48 Stunden. $: Patienten können behandelt werden, wenn sie mit Kortikosteroiden in einer Dosis von weniger als 0,5 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent behandelt werden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: GINAKIT-Zellen
GINAKIT-Zellen werden Patienten mit Neuroblastomen am Tag 0 verabreicht.
Genetisch: GINAKIT-Zellen

Es werden sechs Dosisniveaus von GINAKIT-Zellen untersucht. Die Dosierung basiert auf der tatsächlichen Anzahl transduzierter Zellen. Alle Dosen sind pro m2.

  • Dosisstufe 1 = 3 x 10^6
  • Dosisstufe 2 = 1 x 10^7
  • Dosisstufe 3 = 3 x 10^7
  • Dosisstufe 4 = 1 x 10^8
  • Dosisstufe 5 = 3 x 10^8
  • Dosisstufe 6 = 1 x 10^9
Experimental: Experimentell: GINAKIT-Zellen + Etanercept.
GINAKIT-Zellen werden Patienten mit Neuroblastomen am Tag 0 in Kombination mit Etanercept verabreicht.
Biologisch: Ginakit Cells + Etanercept

Es werden vier Dosisspiegel von Ginakit -Zellen in Kombination von Etanercept untersucht. Die Dosierung basiert auf der tatsächlichen Anzahl transduzierter Zellen. Alle Dosen sind pro m2.

  • Kombinationsdosisstufe 1: 3 x 10^6 + Etanercept*
  • Kombinationsdosisstufe 2: 1 x 10^7 + Etanercept*
  • Kombinationsdosisstufe 3: 3 x 10^7 + Etanercept*
  • Kombinationsdosisstufe 4: 1 x 10^8 + Etanercept

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal verträgliche Dosis autologer NKTs, die einen GD2-spezifischen chimären Antigenrezeptor der 2. Generation exprimieren, verabreicht an Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom in Kombination mit Etanercept.
Zeitfenster: 28 Tage
Definiert als die höchste Dosisstufe, bei der innerhalb von 28 Tagen nach der Infusion von NKTs in Kombination mit Etanercept mit einer Wahrscheinlichkeit von höchstens 33 % die folgenden NKT-Zell-bedingten dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) hervorgerufen werden.
28 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Antitumorreaktion autologer Ginakit-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom und vergleichen die Antitumorreaktion bei Patienten, die mit und ohne Etanercept behandelt wurden.
Zeitfenster: 15 Jahre
Fassen Sie die Tumorantwort zusammen, indem Sie die allgemeinen Ansprechraten berechnen und die Kaplan-Meier-Kurven für das Rückfallfreies überleben.
15 Jahre

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Immunologische Reaktion autologer Ginakit -Zellen mit und ohne Etanercept bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom.
Zeitfenster: 15 Jahre
Fassen Sie die Zeitpunkte vor und nach der Infusion mit beschreibenden Statistiken zusammen, um ihre Expansion und Persistenz zu bewerten. Änderungen in jedem dieser NKTs in Kombination mit Etanercept von der Vorinfusion bis zu jedem Zeitpunkt der Nachinfusion werden bewertet und verglichen.
15 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Baylor College of Medicine

Mitarbeiter

Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine

Ermittler

  • Hauptermittler: Gengwen Tian, MD, Baylor College of Medicine

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

18. Januar 2018

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

10. August 2040

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. September 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. September 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

27. September 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

19. September 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. September 2025

Zuletzt verifiziert

1. September 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H-41033 GINAKIT2

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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