比较利妥昔单抗与口服环磷酰胺治疗重度粘膜类天疱疮的安全性和有效性的随机临床试验 (RITUX-MMP)
比较利妥昔单抗与口服环磷酰胺在重度粘膜类天疱疮中的安全性和有效性的随机双盲双模拟对照试验
粘膜类天疱疮 (MMP) 描述了基底膜区 (BMZ) 的一组慢性自身免疫性大疱性疾病 (AIBD)，其特征是主要或完全粘膜受累，包括口腔、鼻咽、喉气管、生殖器、食管、肛门和眼部粘膜。 循环自身抗体针对 BMZ 的各种抗原：BP180、层粘连蛋白 332 和 7 型胶原蛋白。 MMP 是一种罕见疾病，在法国的发病率为 1.8 个新病例/百万居民/年。
继发于初始炎症的疤痕形成是 MMP 的一个特征，可导致严重残疾（例如失明和食道、肛门、阴道狭窄）和危及生命的情况（例如 喉狭窄导致呼吸衰竭）。
氨苯砜是轻度/中度 MMP 的一线治疗药物。 氨苯砜既用作初始治疗，也用作维持治疗。 然而，严重形式的 MMP 会迅速恶化，导致失明、食管狭窄导致的吞咽困难、气管或喉部狭窄导致的呼吸衰竭以及生殖器受累导致的泌尿和性功能障碍。 这些患者通常使用免疫抑制药物进行治疗。 实际上，在 MMP 中不推荐使用皮质类固醇 (CS)。
在使用抗 CD20 单克隆抗体 (MAb) 利妥昔单抗之前，环磷酰胺被认为是严重形式 MMP 中最有效的免疫抑制剂。
我们小组的两个系列评估了静脉冲击和口服环磷酰胺治疗 MMP 的优缺点。 口服给药似乎更迅速有效，中位时间为 24 周（16-52 周）后达到 54% 的完全缓解 (CR)。
使用利妥昔单抗治疗的 41 名重度 MMP 患者（包括法国系列的 20 名患者）的结果已经发表。 一个和两个周期后的 CR 率分别为 66% 和 90%。 临床改善很快，因为在 64% 的患者治疗 4 周后观察到疾病活动度降低。
我们的结果和文献结果表明，利妥昔单抗可能比环磷酰胺更有效，环磷酰胺迄今一直被认为是治疗严重疾病的金标准。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Amiens、法国
- CHU Amiens
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Angers、法国
- CHU Angers
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Argenteuil、法国
- CH Argenteuil
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Bordeaux、法国
- CHU Bordeaux
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Brest、法国
- Brest University Hospital
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Caen、法国
- CHU Caen
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Clermont-Ferrand、法国
- CHU Clermont Ferrand
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Dijon、法国
- CHU Dijon
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Le Mans、法国
- CH Le Mans
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Lille、法国
- CHU Lille
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Limoges、法国
- CHU de Limoges
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Lyon、法国
- HCL
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Marseille、法国
- APHM La Timone
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Montpellier、法国
- CHU Montpellier
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Nantes、法国
- CHU Nantes
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Nice、法国
- CHU Nice
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Paris、法国
- APHP Pitié Salpétrière
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Paris、法国
- APHP Bichat
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Paris、法国
- APHP Cochin
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Paris、法国
- APHP Henri Mondor
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Paris、法国
- APHP Saint-Louis
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Paris、法国
- APHP Avicennes
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Quimper、法国
- CH Quimper
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Reims、法国
- CHU de Reims
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Rennes、法国
- CHU Rennes
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Saint-Etienne、法国
- CHU Saint-Etienne
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Tours、法国
- CHU Tours
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
根据国际 MMP 共识 (Chan 2002) 根据以下标准诊断为新诊断或既往诊断为重症 MMP 的年龄≥18 岁且≤80 岁的男性或女性患者：
临床特征：水疱或糜烂主要影响任何或所有粘膜（口腔、鼻腔、咽腔、喉腔、肛门、生殖器或食道），伴有或不伴有临床可观察到的疤痕。 眼部受累包括结膜炎症、穹窿缩短、睑缘粘连、睑睑缘炎、睑内翻、倒睫和角膜新生血管形成。
皮肤受累的患者不得超过法国小组提出的大疱性类天疱疮 (BP) 的 4 项临床标准中的 2 项（Vaillant L 等人，1998 年；Joly P 等人，2004 年） 直接免疫荧光法 (DIF)：线性沉积物通过患者皮肤或粘膜的 DIF 在 BMZ 上检测 IgG、IgA 和/或 C3
MMP 在以下患者中被定义为“严重”：
危及视力的眼部疾病，和/或 可能危及生命的喉、气管或食管狭窄，和/或 受累有瘢痕狭窄风险的粘膜部位（喉、气管、食道、肛门、包皮、阴道……）和/或不止一个粘膜部位受累和/或粘膜受累（包括唯一但严重的口腔受累，定义为口腔 MMP DAI 评分 > 10），和/或皮肤受累，尽管经过一个月的治疗仍未控制疾病活动用最大耐受剂量的氨苯砜治疗，或用于患有危及视力的眼部疾病和/或可能危及生命的喉、气管或食管狭窄的患者，之前没有用氨苯砜治疗
- 患者已阅读并理解信息函并签署知情同意书
- 接种最新疫苗的患者。 建议在进入研究之前仔细调查患者的疫苗接种记录和免疫接种需求。
对于非绝经后（≥12 个月的非治疗性闭经）或手术绝育（没有卵巢和/或子宫）并且不打算再生育的女性：同意保持禁欲或使用两种适当的避孕方法避孕，包括至少一种失败率为
仅当禁欲符合患者首选和通常的生活方式时，才可以接受。
定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
屏障方法必须始终辅以杀精子剂的使用。
对于男性：手术绝育或同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 12 个月内保持禁欲或使用避孕套，并同意在同一时期不捐献精子。
仅当禁欲符合患者偏好的和通常的生活方式时，才可以接受。
定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
- 患者同意在参与研究期间避免过度暴露在阳光下
- 根据研究者的判断，患者能够遵守研究方案
- 患者隶属于社会保障类别或受益人
排除标准：
- 患者 < 18 岁或 > 80 岁
- 未同意的患者或无法定期随访的患者
- 仅有MMP后遗症（狭窄、纤维化，无炎症或疾病活动）的患者
- Brunsting Perry 类天疱疮和无粘膜受累的唯一皮肤病变患者
- 卡诺夫斯基指数 < 50%（见附录 3）
- 不稳定型心绞痛或晚期缺血性心脏病（过去 3 个月内发生大面积心肌梗死或梗死后心力衰竭）
- 严重的心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）或严重的不受控制的心脏病
- 不受控制的心律失常
- 严重的支气管阻塞
- 过去 10 年的恶性疾病病史，或当前进行性恶性疾病，除了已经治疗或切除和治愈的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌，或肿瘤科医生认为的任何情况患者的主治医生认为 MMP 严重局部化的风险高于环磷酰胺和利妥昔单抗的肿瘤学风险。
- 贫血（血红蛋白 < 10 g/ dL）、中性粒细胞减少症（
- 筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 血清学检测结果呈阳性
- 肝功能不全、严重肾功能不全（肌酐清除率≤ 30 毫升/分钟）
- 当前活跃的酒精或药物滥用，或筛查前 24 周内有酒精或药物滥用史
- HIV 血液检测呈阳性的患者
- 遗传性或获得性严重免疫缺陷
- 任何类型的已知活动性感染（不包括指甲的真菌感染），或最近发生的感染，在参加试验前 2 周内需要口服抗生素治疗
- 入组前 4 周内感染需要住院治疗或静脉注射抗生素
- 入组前一年有严重感染史，如筋膜炎、骨髓炎、化脓性关节炎。 一旦感染完全解决，可能会重新考虑参加这项研究
- 任何新的或不受控制的伴随疾病的证据，根据研究者的判断，将排除患者参与，包括但不限于神经系统、肾脏、肝脏、内分泌、恶性或胃肠道疾病
- 随机分组前 12 周内需要口服或全身皮质类固醇治疗的任何伴随疾病
- 随机化前 4 周内的大手术，不包括诊断性手术。
- 在基线前 4 周内接受过免疫抑制治疗（例如环孢菌素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤）或可能对 MMP 病变（抗 TNF）产生潜在活性的任何其他治疗的患者。
- 随机分组前 8 周内接受静脉内免疫球蛋白治疗、血浆置换术或其他类似手术
- 以前用一种测试产品治疗过 MMP：环磷酰胺或利妥昔单抗
- 既往接受过利妥昔单抗以外的 B 细胞靶向治疗（例如抗 CD20、抗 CD22 或抗 BLyS）
- 随机分组前 28 天内接受过活疫苗或减毒疫苗治疗
- MABTHERA 500 mg 浓缩液输液禁忌症
- ENDOXAN 50 毫克片剂的禁忌症
- 甲基泼尼松龙作为 120 mg 粉剂销售的可注射溶液药物形式的禁忌症
- 以 10 mg/ml 溶液形式销售的扑热息痛用于输注药物形式的禁忌症
- 以 100 mg / 2 ml 注射液药物形式销售的羟嗪的禁忌症
- 以 0.9% 氯化钠溶液形式销售的用于输液药物形式的氯化钠禁忌症
- 以 5% 葡萄糖溶液形式销售的用于输注药物形式的葡萄糖的禁忌症
- 乳糖不耐症
- 缺乏外周静脉通路
- 怀孕或哺乳期或打算在研究期间和研究后 12 个月内怀孕的妇女。 非绝经后（≥ 12 个月非治疗引起的闭经）或手术绝育的女性必须在随机分组前 1 周内的血清妊娠试验结果为阴性。
- 计划生育的患者（由于与环磷酰胺相关的闭经/无精子症风险）和由于利妥昔单抗在 B 细胞耗竭患者中的长时间保留，有生育能力的女性应在治疗期间和治疗后 12 个月内使用有效的避孕方法与 MABTHERA
- 在随机分组前 28 天内和研究期间参加过另一项介入性临床试验
- 被行政或司法决定剥夺自由或受到司法保护（监护或监督）的人
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：利妥昔单抗治疗
无论患者体重如何，第 1 天和第 15 天将通过静脉输注给予 1000 毫克剂量的利妥昔单抗（或匹配的安慰剂），并在第 182 天和第 197 天重复维持利妥昔单抗（或匹配的安慰剂）给药 环磷酰胺安慰剂将每天口服一次 |
无论患者体重如何，第 1 天和第 15 天将通过静脉输注给予 1000 毫克剂量的利妥昔单抗，并在第 182 天和第 197 天重复维持利妥昔单抗（或匹配的安慰剂）给药
环磷酰胺安慰剂将每天口服一次
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有源比较器：环磷酰胺治疗
环磷酰胺将按以下初始剂量每天口服一次： 小于 75 岁的患者：1.5 mg/kg/天，口服。 75 岁以上患者：1 mg/kg/天，口服。 无论患者体重如何，第 1 天和第 15 天将通过静脉输注给予利妥昔单抗安慰剂（0.9% 氯化钠），并在第 182 天和第 197 天重复维持利妥昔单抗（或匹配的安慰剂）给药 |
环磷酰胺将按以下初始剂量每天口服一次：
无论患者体重如何，都将在第 1 天和第 15 天通过静脉输注利妥昔单抗安慰剂，并在第 182 天和第 197 天重复维持利妥昔单抗给药
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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达到 CR 或部分缓解 (PR) 的患者比例
大体时间：第 12 个月
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完全缓解：没有任何炎症性病变、水疱或糜烂，并且没有新的纤维化病变，和/或已建立的纤维化病变没有恶化 部分缓解：存在短暂的新炎症性病变、水疱或糜烂，并在一周内愈合而无需治疗，并且没有新的纤维化病变，和/或没有已建立的纤维化病变恶化。
（Murrell D 等人，2015 年）
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第 12 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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MMP DAI 活动分数的平均演变
大体时间：第 24 个月
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MMP DAI 评分是一个评分系统，包括 2 个子评分：评估疾病活动性（粘膜和皮肤糜烂和水疱）的 MMP DAI 活动评分，以及评估疾病损害（粘膜和皮肤瘢痕和水疱）的 MMP DAI 损伤评分色素沉着）。
这 2 个“活动”和“损伤”子评分能够区分炎症后变化引起的活动性糜烂和水泡以及消退病变引起的疤痕。
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第 24 个月
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MMP DAI 活动分数的平均演变
大体时间：第 6 个月
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MMP DAI 评分是一个评分系统，包括 2 个子评分：评估疾病活动性（粘膜和皮肤糜烂和水疱）的 MMP DAI 活动评分，以及评估疾病损害（粘膜和皮肤瘢痕和水疱）的 MMP DAI 损伤评分色素沉着）。
这 2 个“活动”和“损伤”子评分能够区分炎症后变化引起的活动性糜烂和水泡以及消退病变引起的疤痕。
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第 6 个月
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MMP DAI 活动分数的演变
大体时间：第 12 个月
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MMP DAI 评分是一个评分系统，包括 2 个子评分：评估疾病活动性（粘膜和皮肤糜烂和水疱）的 MMP DAI 活动评分，以及评估疾病损害（粘膜和皮肤瘢痕和水疱）的 MMP DAI 损伤评分色素沉着）。
这 2 个“活动”和“损伤”子评分能够区分炎症后变化引起的活动性糜烂和水泡以及消退病变引起的疤痕。
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第 12 个月
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耀斑/复发的次数
大体时间：第 24 个月
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复发/耀斑被定义为“一个月内至少有 3 个新病灶（水疱、糜烂）再次出现并且在一周内不愈合，或者在已实现疾病控制的患者中扩大已建立的病灶。”
（Murrell D 等人，2015 年）。
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第 24 个月
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生活质量评分的演变 (TAB QOL)
大体时间：第 12 个月
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ABQOL评分是专门为自身免疫性水疱病患者开发的生活质量问卷，用于评估生活质量（ABQOL）
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第 12 个月
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生活质量评分 AB QOL 的演变
大体时间：第 12 个月
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TAB QOL 评分是专门为自身免疫性水疱病患者开发的生活质量问卷，用于评估治疗过程中的进展情况 (TAB QOL)
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第 12 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Pascal JOLY, Pr、University Hospital, Rouen
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2015/208/HP
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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