Randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner sikkerheden og effektiviteten af ​​rituximab versus oral cyclophosphamid i alvorlige former for slimhinde-pemphigoid (RITUX-MMP)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år og ≤ 80 år med en nyligt diagnosticeret eller tidligere diagnosticeret svær MMP diagnosticeret i henhold til den internationale MMP-konsensus (Chan 2002) på følgende kriterier:

   Kliniske træk: Blærer eller erosioner, der overvejende påvirker nogen eller alle slimhinder (oral, nasal, svælg, larynx, anal, genital eller esophageal) med eller uden klinisk observerbar ardannelse. Okulær involvering omfatter konjunktival inflammation, forkortelse af fornices, symblepharon, ankyloblepharon, entropion, trichiasis og corneal neovaskularisering.

   Patienter med hudinvolvering må ikke have mere end 2 ud af de 4 kliniske kriterier for bulløs pemfigoid (BP) foreslået af den franske gruppe (Vaillant L et al, 1998; Joly P et al. 2004) Direkte immunfluorescens (DIF): Lineære aflejringer af IgG, IgA og/eller C3 på BMZ ved DIF af patientens hud eller slimhinde Histologi: Subepitelblister med eller uden signifikant leukocytinfiltrat ved standard histologi af hud- eller slimhindelæsioner, når hud- eller slimhindebiopsien er mulig og passende.

2. MMP er defineret som "alvorlig" hos patienter med:

   Synstruende øjensygdom og/eller potentielt livstruende larynx-, tracheal- eller oesophageal stenose og/eller involvering af et slimhindested, hvor der er risiko for ardannelse (strubehovedet, luftrøret, spiserøret, anus, forhuden, skeden ...) og/eller mere end ét slimhindested involveret og/eller slimhindepåvirkning (herunder eksklusiv, men alvorlig oral involvering defineret som en oral MMP DAI-score > 10), og/eller hudinvolvering, som ikke har opnået kontrol over sygdomsaktivitet på trods af en måned behandling med dapson i den maksimalt tolererede dosis eller til patienter med synstruende øjensygdom og/eller potentielt livstruende larynx-, tracheal- eller oesophageal stenose uden tidligere behandling med dapson

3. Patienten har læst og forstået informationsbrevet og underskrevet formularen til informeret samtykke
4. Patient med opdaterede vaccinationer. Det anbefales, at en patients vaccinationsjournal og behovet for immunisering forud for undersøgelsens start undersøges omhyggeligt.

5. For kvinder, der ikke er postmenopausale (≥12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder), og som ikke planlægger at få børn længere: aftale om at forblive afholdende eller bruge to passende metoder til prævention, herunder mindst én metode med en fejlrate på

   Afholdenhed er kun acceptabel, hvis den er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil.

   Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

   Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel.

   For mænd: Kirurgisk sterilitet eller aftale om at forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og aftale om at afstå fra at donere sæd i samme periode.

   Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil.

   Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

6. Patient aftale om at undgå overdreven eksponering for sollys under undersøgelsesdeltagelse
7. Patient i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering
8. Patient tilknyttet eller begunstiget af en social sikringskategori

Ekskluderingskriterier:

1. Patient < 18 år eller > 80 år
2. Ikke samtykkende patient eller patient, som ikke kan følges regelmæssigt
3. Patienter med kun MMP-følger (stenose, fibrose, uden inflammation eller sygdomsaktivitet)
4. Patienter med Brunsting Perry pemfigoid og eksklusive hudlæsioner uden slimhindepåvirkning
5. Karnofsky-indeks < 50 % (se bilag 3)
6. Ustabil angina eller fremskreden iskæmisk kardiopati (omfattende myokardieinfarkt inden for de sidste 3 måneder eller post-infarkt hjertesvigt)
7. Alvorlig hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV) eller alvorlig ukontrolleret hjertesygdom
8. Ukontrollerede hjerterytmeforstyrrelser
9. Alvorlig bronchial obstruktion
10. Tidligere malign sygdom i de foregående 10 år, eller nuværende progressiv malign sygdom, undtagen basalcellekarcinom og pladecellekarcinom i huden, der er blevet behandlet eller udskåret og helbredt, in situ cervixcarcinom eller enhver situation, hvor onkologen patientansvarlig mener, at risikoen for udvikling af alvorlige lokalisering(er) af MMP er højere end onkologisk risiko for cyclophosphamid og rituximab.
11. Anæmi (hæmoglobin < 10 g/dL), neutropeni (
12. Positive testresultater for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B kerne, antistof (HBcAb) eller hepatitis C virus (HCV) serologi ved screening
13. Leverinsufficiens, alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance ≤ 30 ml/min)
14. Aktuelt aktivt alkohol- eller stofmisbrug, eller historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for 24 uger før screening
15. Patienter med positiv blodprøve for HIV
16. Arvelig eller erhvervet alvorlig immundefekt
17. Kendt aktiv infektion af enhver art (undtagen svampeinfektioner i negle) eller nylig infektionsepisode, som har krævet oral antibiotikabehandling inden for 2 uger før tilmelding til forsøget
18. Infektion, der har krævet hospitalsindlæggelse eller IV-antibiotisk behandling inden for 4 uger før indskrivning
19. Tidligere alvorlig infektion såsom fasciitis, osteomyelitis septisk arthritis i løbet af året før indskrivning. Deltagelse i denne undersøgelse kan genovervejes, når infektionen er helt løst
20. Beviser for enhver ny eller ukontrolleret samtidig sygdom, der efter investigators vurdering ville udelukke patientdeltagelse, herunder men ikke begrænset til nervesystem, nyre-, lever-, endokrine, ondartede eller gastrointestinale lidelser
21. Enhver samtidig tilstand, der krævede behandling med orale eller systemiske kortikosteroider inden for 12 uger før randomisering
22. Større operation inden for 4 uger før randomisering, undtagen diagnostisk kirurgi.
23. Patienter, der har modtaget immunsuppressiv behandling (såsom cyclosporin, mycophenolatmofetil, azathioprin) eller enhver anden behandling, der potentielt kan være aktiv på MMP-læsioner (anti-TNF) inden for 4 uger før baseline.
24. Behandling med intravenøse immunoglobuliner, plasmaferese eller anden lignende procedure inden for 8 uger før randomisering
25. Tidligere behandling af MMP med et af testprodukterne: cyclophosphamid eller rituximab
26. Tidligere behandling med en anden B-celle-målrettet terapi end rituximab (f.eks. anti-CD20, anti-CD22 eller anti-BLyS)
27. Behandling med en levende eller svækket vaccine inden for 28 dage før randomisering
28. Kontraindikation til MABTHERA 500 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning
29. Kontraindikation til ENDOXAN 50 mg, tabletter
30. Kontraindikation til methylprednisolon markedsført som 120 mg pulver til injicerbar opløsning farmaceutisk form
31. Kontraindikation til paracetamol markedsført som 10 mg/ml opløsning til infusion i farmaceutisk form
32. Kontraindikation til hydroxyzin markedsført som 100 mg/2 ml injicerbar opløsning farmaceutisk form
33. Kontraindikation til natriumklorid markedsført som 0,9 % natriumchloridopløsning til infusion i farmaceutisk form
34. Kontraindikation til glucose markedsført som 5 % glucoseopløsning til infusion i farmaceutisk form
35. Laktoseintolerance
36. Manglende perifer venøs adgang
37. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller som har til hensigt at blive gravide under og i 12 måneder efter undersøgelsen. Kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile skal have et negativt resultat fra en serumgraviditetstest inden for 1 uge før randomisering.
38. Patienter, der planlægger at få børn (på grund af risikoen for amenoré/azoospermi relateret til cyclophosphamid) og på grund af rituximabs lange retentionstid hos patienter med B-celler, bør kvinder i den fødedygtige alder anvende effektive præventionsmetoder under og i 12 måneder efter behandlingen med MABTHERA
39. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg inden for 28 dage før randomisering og under undersøgelsen
40. Person, der er berøvet friheden ved administrativ eller retslig afgørelse eller stillet under retsbeskyttelse (værgemål eller tilsyn)