Essai clinique randomisé comparant l'innocuité et l'efficacité du rituximab par rapport au cyclophosphamide oral dans les formes sévères de pemphigoïde des muqueuses (RITUX-MMP)
Essai contrôlé randomisé en double aveugle et double factice comparant l'innocuité et l'efficacité du rituximab par rapport au cyclophosphamide oral dans les formes sévères de pemphigoïde des muqueuses
La pemphigoïde des muqueuses (MMP) décrit un groupe de maladies bulleuses auto-immunes chroniques (MAII) de la zone de la membrane basale (BMZ), caractérisées par une atteinte muqueuse prédominante ou exclusive, notamment buccale, naso-pharyngée, laryngo-trachéale, génitale, œsophagienne. , muqueuses anales et oculaires. Les auto-anticorps circulants sont dirigés contre différents antigènes du BMZ : BP180, laminine 332 et collagène de type 7. La MMP est une maladie rare avec une incidence de 1,8 nouveaux cas/million d'habitants/an en France.
La formation de cicatrices, secondaire à l'inflammation initiale, est une caractéristique de la MMP, entraînant une invalidité majeure (par exemple, cécité et sténose œsophagienne, anale, vaginale) et des situations mettant la vie en danger (par exemple, sténose laryngée entraînant une insuffisance respiratoire).
La dapsone est le traitement de première ligne des formes légères/modérées de MMP. La dapsone est utilisée à la fois comme traitement initial et comme traitement d'entretien. Cependant, les formes sévères de MMP peuvent rapidement s'aggraver entraînant la cécité, l'aphagie par sténose oesophagienne, l'insuffisance respiratoire par sténose trachéale ou laryngée, et des dysfonctionnements urinaires et sexuels par atteinte génitale. Ces patients sont généralement traités à l'aide de médicaments immunosuppresseurs. En effet, les corticoïdes (CS) ne sont pas recommandés dans les MMP.
Le cyclophosphamide était considéré comme l'immunosuppresseur le plus efficace dans les formes sévères de MMP, avant l'utilisation du rituximab, un anticorps monoclonal (AcM) anti-CD20.
Deux séries de notre groupe ont évalué les avantages et les inconvénients de l'administration intraveineuse pulsée et orale de cyclophosphamide dans la MMP. L'administration orale semble plus rapidement efficace avec 54% de rémission complète (RC) après un délai médian de 24 semaines (16-52 semaines).
Les résultats de 41 patients atteints de formes sévères de MMP (dont une série française de 20 patients) traités par rituximab ont été publiés. Le taux de RC après un et deux cycles était de 66 % et 90 %, respectivement. L'amélioration clinique a été rapide puisqu'une diminution de l'activité de la maladie a été observée après 4 semaines de traitement chez 64% des patients.
Nos résultats et ceux de la littérature suggèrent que le rituximab pourrait être plus efficace que le cyclophosphamide, considéré jusqu'à présent comme le traitement de référence dans les formes sévères de la maladie.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Pascal JOLY, Pr
- Numéro de téléphone: 8059 +3323288
- E-mail: pascal.joly@chu-rouen.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Julien BLOT
- Numéro de téléphone: 8265 +3323288
- E-mail: julien.blot@chu-rouen.fr
Lieux d'étude
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Amiens, France
- Recrutement
- CHU Amiens
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Contact:
- Catherine Lok
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Chercheur principal:
- Catherine Lok
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Angers, France
- Recrutement
- CHU Angers
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Contact:
- Martine Avenel
-
Chercheur principal:
- Martine Avenel
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Argenteuil, France
- Recrutement
- CH Argenteuil
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Contact:
- Emmanuel Mahe
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Chercheur principal:
- Emmanuel Mahe
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Bordeaux, France
- Recrutement
- CHU Bordeaux
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Contact:
- Marie Beylot Barry
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Chercheur principal:
- Marie Beylot Barry
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Brest, France
- Recrutement
- Brest University Hospital
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Contact:
- Misery, Pr
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Chercheur principal:
- Laurent Misery
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Caen, France
- Recrutement
- CHU caen
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Contact:
- Laurence Verneuil
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Chercheur principal:
- Laurence Verneuil
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Clermont-Ferrand, France
- Recrutement
- Chu Clermont Ferrand
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Contact:
- Michel D'Incan
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Chercheur principal:
- Michel D'Incan
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Dijon, France
- Recrutement
- CHU Dijon
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Contact:
- Pierre Vabres
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Chercheur principal:
- Pierre Vabres
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Le Mans, France
- Recrutement
- CH Le mans
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Contact:
- Hervé Maillard
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Chercheur principal:
- Hervé Maillard
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Lille, France
- Recrutement
- Chu Lille
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Contact:
- Emmanuel Delaporte
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Chercheur principal:
- Emmanuel Delaporte
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Limoges, France
- Recrutement
- CHU de Limoges
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Contact:
- Christophe Bedane
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Chercheur principal:
- Christophe Bedane
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Lyon, France
- Recrutement
- HCL
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Contact:
- Sébastien Debarbieux
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Chercheur principal:
- Sébastien Debarbieux
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Chercheur principal:
- Denis Jullien
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Marseille, France
- Recrutement
- APHM La Timone
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Contact:
- Marie-Aleth Richard
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Chercheur principal:
- Marie-Aleth Richard
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Montpellier, France
- Recrutement
- CHU Montpellier
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Contact:
- Olivier Dereure
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Chercheur principal:
- Olivier DEREURE
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Nantes, France
- Recrutement
- CHU Nantes
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Contact:
- Gaelle Querreux
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Chercheur principal:
- Gaelle Querreux
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Nice, France
- Recrutement
- CHU Nice
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Contact:
- Jean-Philippe Lacour
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Chercheur principal:
- Jean-Philippe Lacour
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Paris, France
- Recrutement
- APHP Cochin
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Contact:
- Nicolas Dupin
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Chercheur principal:
- Nicolas Dupin
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Paris, France
- Recrutement
- APHP Avicennes
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Contact:
- Catherine Prost
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Chercheur principal:
- Catherine Prost
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Paris, France
- Recrutement
- APHP Bichat
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Contact:
- Catherine Picard-Dahan
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Chercheur principal:
- Catherine Picard-Dahan
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Paris, France
- Recrutement
- APHP Henri Mondor
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Contact:
- Oro Saskia
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Chercheur principal:
- Oro Saskia
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Paris, France
- Recrutement
- APHP Pitié Salpetrière
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Contact:
- Stéphane Barete
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Chercheur principal:
- Stéphane Barete
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Paris, France
- Recrutement
- APHP Saint-Louis
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Contact:
- Jean-David Bouaziz
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Chercheur principal:
- Jean-David Bouaziz
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Quimper, France
- Recrutement
- CH Quimper
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Chercheur principal:
- Patrice Plantin
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Contact:
- Patrice Plantin
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Reims, France
- Recrutement
- CHU de Reims
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Contact:
- Bernard Philippe
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Chercheur principal:
- Bernard Philippe
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Rennes, France
- Recrutement
- Chu Rennes
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Contact:
- Alain Dupuy
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Chercheur principal:
- Alain Dupuy
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Saint-Etienne, France
- Recrutement
- CHU Saint-Etienne
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Contact:
- Bruno Labeille
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Chercheur principal:
- Bruno Labeille
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Tours, France
- Recrutement
- CHU Tours
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Contact:
- Laurent Machet
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Chercheur principal:
- Laurent Machet
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans et ≤ 80 ans avec un MMP sévère nouvellement diagnostiqué ou précédemment diagnostiqué selon le Consensus international MMP (Chan 2002) sur les critères suivants :
Caractéristiques cliniques : Cloques ou érosions affectant principalement une ou toutes les muqueuses (buccale, nasale, pharyngienne, laryngée, anale, génitale ou œsophagienne) avec ou sans cicatrices cliniquement observables. L'atteinte oculaire comprend l'inflammation conjonctivale, le raccourcissement des culs-de-sac, le symblépharon, l'ankyloblépharon, l'entropion, le trichiasis et la néovascularisation cornéenne.
Les patients présentant une atteinte cutanée ne doivent pas avoir plus de 2 des 4 critères cliniques de pemphigoïde bulleuse (PB) proposés par le groupe français (Vaillant L et al,1998 ; Joly P et al. 2004) Immunofluorescence directe (DIF) : Dépôts linéaires d'IgG, IgA et/ou C3 sur la BMZ par DIF de la peau ou des muqueuses du patient Histologie : vésicule sous-épithéliale avec ou sans infiltrat leucocytaire important par histologie standard des lésions cutanées ou muqueuses, lorsque la biopsie cutanée ou muqueuse est possible et appropriée.
La MMP est définie comme « sévère » chez les patients présentant :
Maladie oculaire menaçant la vue, et/ou Sténose laryngée, trachéale ou œsophagienne potentiellement mortelle, et/ou Atteinte d'un site muqueux à risque de sténose cicatricielle (larynx, trachée, œsophage, anus, prépuce, vagin…) et/ou Plus d'un site muqueux impliqué et/ou Atteinte muqueuse (y compris atteinte buccale exclusive mais sévère définie comme un score MMP DAI oral > 10), et/ou Atteinte cutanée, qui n'ont pas atteint le contrôle de l'activité de la maladie malgré un délai d'un mois traitement par dapsone à la dose maximale tolérée ou pour les patients présentant une maladie oculaire menaçant la vue, et/ou une sténose laryngée, trachéale ou œsophagienne potentiellement mortelle, sans traitement préalable par dapsone
- Patient ayant lu et compris la lettre d'information et signé le formulaire de consentement éclairé
- Patient avec vaccinations à jour. Il est recommandé que le dossier de vaccination d'un patient et la nécessité d'une vaccination avant l'entrée dans l'étude soient soigneusement étudiés.
Pour les femmes non ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) et qui n'envisagent plus d'avoir d'enfants : accord pour rester abstinent ou utiliser deux méthodes adéquates de contraception, dont au moins une méthode avec un taux d'échec de
L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient.
L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.
Pour les hommes : Stérilité chirurgicale ou accord pour rester abstinent ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude et accord pour s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient.
L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
- Accord du patient pour éviter une exposition excessive au soleil pendant la participation à l'étude
- Patient capable de se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
- Patient affilié ou bénéficiaire d'une catégorie de sécurité sociale
Critère d'exclusion:
- Patient < 18 ans ou > 80 ans
- Patient non consentant ou patient ne pouvant être suivi régulièrement
- Patients présentant uniquement des séquelles de MMP (sténose, fibrose, sans inflammation ni activité de la maladie)
- Patients atteints de pemphigoïde de Brunsting Perry et de lésions cutanées exclusives sans atteinte des muqueuses
- Indice de Karnofsky < 50 % (voir annexe 3)
- Angor instable ou cardiopathie ischémique avancée (infarctus du myocarde étendu au cours des 3 derniers mois ou insuffisance cardiaque post-infarctus)
- Insuffisance cardiaque sévère (NYHA Classe III ou IV) ou maladie cardiaque sévère non contrôlée
- Troubles du rythme cardiaque non contrôlés
- Obstruction bronchique sévère
- Antécédents de maladie maligne au cours des 10 dernières années, ou maladie maligne évolutive actuelle, à l'exception du carcinome basocellulaire et du carcinome épidermoïde de la peau qui ont été traités ou excisés et guéris, du cancer du col de l'utérus in situ ou de toute situation dans laquelle l'oncologue responsable du patient considère que le risque d'évolution de localisation(s) sévère(s) de MMP est supérieur au risque oncologique du cyclophosphamide et du rituximab.
- Anémie (hémoglobine < 10 g/dL ), neutropénie (
- Résultats de test positifs pour la sérologie de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), du noyau de l'hépatite B, des anticorps (HBcAb) ou du virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage
- Insuffisance hépatique, insuffisance rénale majeure (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min)
- Abus d'alcool ou de drogues actuellement actif, ou antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 24 semaines précédant le dépistage
- Patients avec un test sanguin positif pour le VIH
- Déficit immunitaire sévère héréditaire ou acquis
- Infection active connue de tout type (à l'exclusion des infections fongiques de l'ongle), ou épisode récent d'infection, qui a nécessité un traitement antibiotique oral dans les 2 semaines précédant l'inscription à l'essai
- Infection ayant nécessité une hospitalisation ou un traitement antibiotique IV dans les 4 semaines précédant l'inscription
- Antécédents d'infection grave telle que fasciite, ostéomyélite, arthrite septique au cours de l'année précédant l'inscription. L'entrée dans cette étude peut être reconsidérée une fois l'infection complètement résolue
- Preuve de toute maladie concomitante nouvelle ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du patient, y compris, mais sans s'y limiter, les troubles du système nerveux, rénaux, hépatiques, endocriniens, malins ou gastro-intestinaux
- Toute affection concomitante nécessitant un traitement par des corticostéroïdes oraux ou systémiques dans les 12 semaines précédant la randomisation
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation, à l'exclusion de la chirurgie diagnostique.
- Patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur (tel que cyclosporine, mycophénolate mofétil, azathioprine), ou tout autre traitement potentiellement actif sur les lésions MMP (anti-TNF) dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
- Traitement par immunoglobulines intraveineuses, plasmaphérèse ou autre procédure similaire dans les 8 semaines précédant la randomisation
- Traitement antérieur de la MMP avec l'un des produits à tester : cyclophosphamide ou rituximab
- Traitement antérieur avec une thérapie ciblant les lymphocytes B autre que le rituximab (par exemple, anti-CD20, anti-CD22 ou anti-BLyS)
- Traitement avec un vaccin vivant ou atténué dans les 28 jours précédant la randomisation
- Contre-indication à MABTHERA 500 mg solution à diluer pour perfusion
- Contre-indication à ENDOXAN 50 mg, comprimés
- Contre-indication à la méthylprednisolone commercialisée sous forme pharmaceutique de 120 mg poudre pour solution injectable
- Contre-indication au paracétamol commercialisé sous forme pharmaceutique à 10 mg/ml, solution pour perfusion
- Contre-indication à l'hydroxyzine commercialisée sous forme pharmaceutique de solution injectable 100 mg/2 ml
- Contre-indication au chlorure de sodium commercialisé sous forme pharmaceutique de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion
- Contre-indication au glucose commercialisé sous forme de solution de glucose à 5 % pour perfusion forme pharmaceutique
- Intolérance au lactose
- Absence d'accès veineux périphérique
- Femmes enceintes ou allaitantes, ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant et pendant les 12 mois suivant l'étude. Les femmes qui ne sont pas ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles doivent avoir un résultat négatif à un test de grossesse sérique dans la semaine précédant la randomisation.
- Les patientes qui envisagent d'avoir des enfants (en raison du risque d'aménorrhée/azoospermie lié au cyclophosphamide) et du fait de la longue durée de rétention du rituximab chez les patientes déplétées en cellules B, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant et pendant les 12 mois suivant le traitement avec MABTHERA
- Participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 28 jours précédant la randomisation et pendant l'étude
- Personne privée de liberté par décision administrative ou judiciaire ou placée sous protection judiciaire (tutelle ou tutelle)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement rituximab
Le rituximab à la dose de 1 000 mg (ou le placebo correspondant) sera administré par perfusion IV à J1 et J15 quel que soit le poids du patient, avec une administration répétée de rituximab (ou placebo correspondant) en entretien à J182 et J197. le placebo de cyclophosphamide sera administré par voie orale une fois par jour |
Le rituximab à la dose de 1000 mg sera administré en perfusion IV à J1 et J15 quel que soit le poids du patient, avec une administration répétée de rituximab (ou placebo correspondant) en maintenance à J182 et J197
le placebo de cyclophosphamide sera administré par voie orale une fois par jour
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Comparateur actif: Traitement cyclophosphamide
le cyclophosphamide sera administré par voie orale une fois par jour aux doses initiales suivantes : patients de moins de 75 ans : 1,5 mg/kg/jour, par voie orale. patients âgés de plus de 75 ans : 1 mg/kg/jour, par voie orale. Le placebo de rituximab (NaCl 0,9 %) sera administré par perfusion IV au jour 1 et au jour 15 quel que soit le poids du patient, avec une administration répétée de rituximab d'entretien (ou un placebo correspondant) au jour 182 et au jour 197 |
le cyclophosphamide sera administré par voie orale une fois par jour aux doses initiales suivantes :
Le placebo de rituximab sera administré par perfusion IV au jour 1 et au jour 15 quel que soit le poids du patient, avec une administration répétée de rituximab d'entretien au jour 182 et au jour 197
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de patients obtenant une RC ou une rémission partielle (RP)
Délai: Mois 12
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Rémission complète : absence de toute lésion inflammatoire, cloque ou érosion, et, absence de nouvelles lésions fibrosantes, et/ou absence d'aggravation des lésions fibrosantes établies Rémission partielle : présence de nouvelles lésions inflammatoires, cloques ou érosions transitoires qui guérissent en une semaine sans traitement et, absence de nouvelles lésions fibrosantes, et/ou absence d'aggravation des lésions fibrosantes établies.
(Murrell D et al. 2015)
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Mois 12
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évolution moyenne du score d'activité MMP DAI
Délai: Mois 24
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Le score MMP DAI est un système de notation qui comprend 2 sous-scores : le score d'activité MMP DAI qui évalue l'activité de la maladie (érosions des muqueuses et de la peau et cloques), et le score de dommages MMP DAI, qui évalue les dommages de la maladie (cicatrisation des muqueuses et de la peau et pigmentation).
Ces 2 sous-scores « activité » et « dégâts » permettent de distinguer les érosions actives et les cloques des changements post-inflammatoires et les cicatrices des lésions en voie de résolution.
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Mois 24
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Évolution moyenne du score d'activité MMP DAI
Délai: Mois 6
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Le score MMP DAI est un système de notation qui comprend 2 sous-scores : le score d'activité MMP DAI qui évalue l'activité de la maladie (érosions des muqueuses et de la peau et cloques), et le score de dommages MMP DAI, qui évalue les dommages de la maladie (cicatrisation des muqueuses et de la peau et pigmentation).
Ces 2 sous-scores « activité » et « dégâts » permettent de distinguer les érosions actives et les cloques des changements post-inflammatoires et les cicatrices des lésions en voie de résolution.
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Mois 6
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Évolution du score d'activité MMP DAI
Délai: Mois 12
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Le score MMP DAI est un système de notation qui comprend 2 sous-scores : le score d'activité MMP DAI qui évalue l'activité de la maladie (érosions des muqueuses et de la peau et cloques), et le score de dommages MMP DAI, qui évalue les dommages de la maladie (cicatrisation des muqueuses et de la peau et pigmentation).
Ces 2 sous-scores « activité » et « dégâts » permettent de distinguer les érosions actives et les cloques des changements post-inflammatoires et les cicatrices des lésions en voie de résolution.
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Mois 12
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Nombre de poussées / rechutes
Délai: Mois 24
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la rechute / poussée est définie comme "la réapparition d'au moins 3 nouvelles lésions par mois (cloques, érosions) qui ne guérissent pas en une semaine, ou l'extension de lésions établies chez un patient qui a atteint le contrôle de la maladie".
(Murrell D et al. 2015).
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Mois 24
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Évolution du score de qualité de vie (TAB QOL)
Délai: Mois 12
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Le score ABQOL est un questionnaire de qualité de vie spécialement développé pour les patients atteints de troubles bulleux auto-immuns pour évaluer la qualité de vie (ABQOL)
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Mois 12
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Évolution du score de qualité de vie AB QOL
Délai: Mois 12
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Le score TAB QOL est un questionnaire de qualité de vie spécialement développé pour les patients atteints de troubles bulleux auto-immuns afin d'évaluer l'évolution sous traitement (TAB QOL)
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Mois 12
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Pascal JOLY, Pr, University Hospital, Rouen
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Maladies du système immunitaire
- Maladies auto-immunes
- Maladies oculaires
- Maladies de la peau, vésiculobulleuses
- Maladies conjonctivales
- Pemphigoïde bulleuse
- Pemphigoïde, muqueuse bénigne
- Acides aminés, peptides et protéines
- Protéines
- Produits chimiques organiques
- Préparations pharmaceutiques
- Formulaires de dosage
- Hydrocarbures
- Anticorps, monoclonal
- Anticorps
- Immunoglobulines
- Immunoprotéines
- Protéines sanguines
- Globulines sériques
- Globulines
- Moutards phosphoramides
- Composés de moutarde d'azote
- Composés moutarde
- Hydrocarbures, halogénés
- Phosphoramides
- Composés organophosphores
- Anticorps, monoclonal et murin
- Rituximab
- Cyclophosphamide
- Comprimés
Autres numéros d'identification d'étude
- 2015/208/HP
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
Essais cliniques sur Rituximab 1g IV
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University Hospital, Strasbourg, FranceRecrutementPolyarthrite rhumatoïde (PR) | Rituximab (RTx)France
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HaEmek Medical Center, IsraelInconnue
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The Lymphoma Academic Research OrganisationRoche Pharma AGComplété
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Orpha LabsInconnueMaladie de stockage du glycogène, type 14Turquie
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Pierre Fabre MedicamentComplétéFibrillation auriculaireEspagne, Hongrie, Italie, Pologne, Tchéquie
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Institut National de la Santé Et de la Recherche...Complété
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University Hospital, CaenInconnue
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ABResearch S.r.l.Nextrasearch S.r.l.s.RecrutementDiarrhée à Clostridium Difficile | Clostridium; Difficile, comme cause de maladie classée ailleursItalie
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University Hospitals of North Midlands NHS TrustPas encore de recrutement
-
Rousselot BVBAKGK Science Inc.Pas encore de recrutement